背景及概述[1]
O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲是一种有机中间体,可由叔丁醇和N,N′-二异丙基碳二亚胺反应制备得到。
制备[1-2]
报道一、
在已通过加热干燥且在氮气下的烧瓶中,将27mg无水氯化亚铜(I)加入至2.33g叔丁醇和3.44gN,N′-二异丙基碳二亚胺,并将混合物在室温下搅拌2小时,并放置三天。将该粗产物按原样用于酯化得到叔丁酯,
报道二、
室温条件下,将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl,随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品,直接用于下一步反应。
应用[2]
O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲可用于制备化合物(2S,3aS,7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸,该化合物具有降压和细胞保护作用的化合物。
步骤1,(2S,2aS,7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成:将培哚普利(1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中,在N2保护下室温加入O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲(3.5eq.),室温搅拌2天,TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉,旋出THF,乙酸乙酯稀释后,分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品。
步骤2,(2S,2aS,7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-羧基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成:将200mg的(2S,2aS,7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中,滴加1mol/ml的氢氧化钠溶液,TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液,浓缩甲醇,1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性,乙醚萃取有机杂质两遍,水相用饱和柠檬酸酸中和,EtOAc/THF(2∶1)萃取硅胶柱纯化得产品。
步骤3,(2S,2aS,7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基]-2-叔丁氧羰基氨基)丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成:上一步所得产品、(Boc)2O(1.2eq.),DMAP(2.0eq),DCM(c=0.1-0.2mmol/ml),室温搅拌2h,点板检测(DCM∶MeOH=10∶1),原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入水杨酸甲酯(1.0eq.)和DCC(1.2eq.),搅拌过夜。点板检测(PE∶EA=2∶1,产物Rf=0.8)反应完全,后处理柱层析纯化得产品
步骤4,(2S,3aS,7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成:上一步产物溶于DCM(c=0.2mmol/ml)中,0~10℃加入TFA(11eq.),室温搅拌过夜,点板监测常规后处理柱纯化得产品。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65-9.27(m,1H),8.03(dd,1H),7.68-7.51(m,1H),7.37(dt,1H),7.27-7.01(m,2H),4.90-4.70(m,1H),4.54(d,1H),4.44-4.28(m,1H),4.11(dd,1H),4.04-3.92(m,1H),3.90-3.73(m,2H),2.42(s,1H),2.15(dd,4H),1.86-1.34(m,11H),1.31-1.06(m,3H),1.00(dt,3H)。[M+H]+=475.2458。
参考文献
[1][中国发明]CN201880039047.5除草活性的四氢和二氢呋喃羧酸和酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺
[2][中国发明,中国发明授权]CN201410312148.9一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物