背景及概述
呋咱类化合物是一种工业上常见的杂环化合物，在制药、医用材料、含能材料中均有广泛的应用。呋咱环是一类重要的 NO 供体，可用于合成抑制白血病或其他癌细胞中核酸及蛋白质的药物，近年来还发现一些呋咱环化合物对艾滋病毒有较好的抑制作用。在民用领域，呋咱类化合物常用作金属抛光剂、防腐剂、照相感光促进剂等。3-氨基呋咱-4-羧酸是合成呋咱、氧化呋咱、吡咯呋咱等化合物的重要中间体。
制备
目前合成3-氨基呋咱-4-羧酸均以氰基乙酸甲酯为原料，与盐酸羟胺反应合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸。本文以氰基乙酸甲酯为原料，先合成二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐，再水解生成 3-氨基呋咱-4-羧酸。着重考察了物料比、催化剂用量、反应温度和时间对反应收率的影响，确定了较佳的反应条件和提纯条件，以期开发一种高效、便捷的3-氨基呋咱-4-羧酸合成路线[1]。
合成路线
以氰基乙酸甲酯为原料，经肟化、环化成盐和酸化 3 步反应合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸，其合成路线如下所示：
图1 3-氨基呋咱-4-羧酸合成路线图
2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的合成
在 60 mL 水中加入 12.5 g（18.1 mmol）亚硝酸钠和 13.35 mL（151.0 mmol）氰基乙酸甲酯，冷却至 0 ℃，逐渐加入 11.5 mL（200 mmol）乙酸。加完后，升至室温，反应 4 h 后，再冷却到 0 ℃，用质量分数为 37%的盐酸调节 pH＝1。反应液用乙酸乙酯萃取 3 次后，有机相使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得 17.0 g 白色固体。
二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的合成
在三口瓶中加入 50 mL 水，温度 25 ℃搅拌下加入 3.0 g（43.2 mmol）盐酸羟胺，溶解完全后缓慢加入 4.8 g（86.4 mmol）氢氧化钾，滴加 5.5 g（43.2 mmol）2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的 15 mL 水溶液，加完反应2 h；缓慢加入 KOH 固体 4.8 g（86.4 mmol），升温至 80 ℃，反应 2 h，得桔红色溶液，冷却反应液到0 ℃，过滤得到二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐 8.9 g。
3-氨基呋咱-4-羧酸的合成
将（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐 3.0 g（10 mmol）加入到 30.0 mL（1.667 mol）水中，溶解完全，冷却到 5 ℃，用质量分数为 37%的盐酸 1.5 g （15 mmol）中和到 pH﹤1，搅拌 30 min，过滤，干燥得到目标产物 2.3。
结果与讨论
1 环合成盐反应
缚酸剂氢氧化钾对二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐收率的影响
在反应温度 25 ℃，反应时间 2 h，溶剂水 50 mL，n（盐酸羟胺）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=1∶1的条件下，考察缚酸剂氢氧化钾用量对产物二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的影响，制备二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐时先加入的氢氧化钾主要作为2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的缩合缚酸剂，对酯化反应进行脱水。由表 1 可以看出，随着 KOH 增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的收率也随着提高，当 n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 时，收率达到 90.5%。继续提高 KOH的加入量，收率无明显变化。选择 KOH 与 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比为 2∶1。
成盐剂氢氧化钾对二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐收率的影响
制备二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐时加入的氢氧化钾主要用于生成二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐。随着 KOH 加入量增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的收率也随着提高，当 n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 时，收率达到 90.5%。继续提高 KOH 的加入量，收率无明显变化。当 n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=1.5∶1 时，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的纯度仅为 68.1%，并且产物中 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量大于 20%，随着 KOH 与 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比的升高，3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量降低，在 n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 时，液相分析未检测出 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯。因此，选择 KOH 与 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比为 2∶1。
溶剂用量对二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐收率的影响
在 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的缩合成环反应中，溶剂水的主要用途是溶解底物和催化剂。当溶剂用量为 40 mL 时，底物 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的溶解不充分，导致收率较低。随着溶剂用量的增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的收率也随之升高，并在 50 mL 时达到 90.5%。分析产物组成，当溶剂用量为 40 mL 时，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的纯度为 90.2%，产物中 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯含量约为 5%，继续提高溶剂用量，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的纯度持续提高。并在 50 mL 时达到98.8%，继续增加溶剂用量到 55 mL，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐的收率虽然略有提高，但是纯度却降低，考虑成本和纯度，选择反应溶剂为 50 mL。
2 酸化反应
pH 和反应温度对 3-氨基呋咱-4-羧酸收率的影响
在反应时间 30 min、反应溶剂水 30 mL、n（3-氨基呋咱-4-羧酸钾盐）∶n （质量分数 37%的盐酸）=1∶1.5 的条件下，考察了 pH 和反应温度对收率的影响。随着 pH 的降低收率也相应增加，当溶液的 pH≤1 时，可达到理想收率。在固定酸化 pH 后，随着反应温度的降低，反应收率先增大，并在 5 ℃时达到值。继续降低反应温度到 0 ℃，反应收率下降，这是由于反应温度太低，导致二（3-氨基呋咱-4-羧酸）钾盐分解不充分，从而影响反应收率。
结论
以氰基乙酸甲酯为原料，经过取代、缩合、成盐、水解制备得到 3-氨基呋咱-4-羧酸，并通过红外、核磁、元素分析对其结构进行了表征。合成中使用先成盐后水解的方法替代了原有合成方法。以 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯为原料的前提下，新方法的环化成盐反应和酸化反应总收率高。
参考文献
[1] 陆婷婷, 3-氨基呋咱-4-羧酸的合成[J] 精细化工, Vol.36, No.8,Aug. 2019,P 1731-1736