背景及概述[1]
匹伐他汀叔丁酯即6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，是匹伐他汀钙的关键中间体。
匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物。它主要通过对一种HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平。主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”。
冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。
制备[1]
氮气保护下，在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入碳酸钠160g(1.5mol，3.0eq)，(4R-Cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯139.5g(0.5mol，1.0eq)，1,4-二氧六环700g，2-巯基5-甲基1,3,4-噻二唑79g(0.6mol，1.2eq)开启搅拌，缓慢升温至80℃，搅拌反应6h，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1v/v)检测原料转化完全后，减压浓缩除去溶剂1,4-二氧六环，加入水500mL，乙酸乙酯500mL继续搅拌15分钟后静置分层，有机相分离，水相再经乙酸乙酯500mL×2萃取，合并有机相。浓缩得棕黑色油状物物质B195g(有少量溶剂)，纯度93.7％。不纯化，直接用于下一步氧化反应；
在2000mL的四口圆底烧瓶中依次加入物质B油状物(理论重量187g，0.5mol)，异丙醇醇800g，四水合钼酸铵30.9g(0.025mol,0.05eq)，室温条件下缓慢滴加30％双氧水339g(即过氧化氢为3.0mol)，3h滴加完毕，然后升温至50℃，保温反应24h，有大量类白色固体析出，取样进行TLC(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：2v/v)检测原料转化完全，降温至0℃，过滤，200mL水洗涤滤饼得类白色物质C湿品，经55℃鼓风干燥24h，得177g物质C，纯度99.7％，两步反应总收率87.2％；
在1000mL的四口圆底烧瓶中加入物质C 177g(0.44mol)，2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛133g(0.45mol,1.05eq),四氢呋喃420g，开启搅拌，降温至0℃，分批次加入氢化钠(60％)34.8g(0.87mol)，控制温度不超过10℃，加完后在10℃下搅拌2h，再缓慢升温至25℃，继续反应2h，取样进行TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1v/v)原料转化完全，向反应体系中加200mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，浓缩除去四氢呋喃得物质D粗品，经800mL甲苯溶解，萃取取甲苯相，干燥，浓缩得到固体，再经1200mL甲醇重结晶得物质D纯品199g，纯度99.8％，收率88.3％；
在2000mL的四口圆底烧瓶中加入物质D 150g(0.29mol)，乙腈680g，缓慢升温至40℃左右搅拌溶清，缓慢滴加浓度为0.02mol/L的盐酸300mL，滴加完毕后保温反应2h，经HPLC检测原料转化完全，降温至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液调节反应体系的pH至7左右，继续搅拌3h，过滤，洗涤，烘干得白色匹伐他汀叔丁酯纯品131g，纯度99.9％，收率94.7％。H1 NMR(400MHz,CDCl3):δ1.03(dd,J1＝2.13Hz,J2＝8.10Hz,2H)，1.26-1.35(m,3H)，1.13-1.64(m,10H)，2.34-2.36(m,2H)，2.40-2.44(ddd,J1＝4.02Hz,J2＝6.47Hz,J3＝8.12Hz,1H)，3.34(s,1H)，3.75(s,1H)，4.15-4.11(m,1H)，4.36-4.41(m,1H)，5.55-5.59(dd,J1＝6.11Hz,J2＝16.15Hz,1H)，6.60-6.66(dd,J1＝1.26Hz,J2＝16.15Hz,1H)，7.15-7.20(m,4H)，7.21-7.26(m,2H)，7.57-7.60(ddd,J1＝1.83Hz,J2＝6.42Hz,J3＝8.36Hz,1H)，7.95(d,J＝8.33Hz,1H)。
精制方法[2]
将40g匹伐他汀叔丁酯、120mL甲基叔丁基醚和480mL正庚烷混合，升温至回流温度，搅拌30min，溶液澄清，降温至25℃析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥5h，得匹伐他汀叔丁酯36.5g。
参考文献
[1] [中国发明] CN202010783672.X 一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710431057.0 一种匹伐他汀叔丁酯的精制方法