背景及概述
拉喹莫德（Laquinimod）化学名为5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉碳酰胺，是由Teva制药公司与Active生物技术共同研发的免疫调节药物，主要用于治疗多发性硬化症，与治疗多发性硬化症的其他药物如干扰素、米托蒽醌相比使用方便，不良反应较弱。
制备
使用2-氨基-6-氯苯甲酸与光气发生成环反应，生成5-氯依托酸酐（1），然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得到N-甲基-5-氯依托酸酐（2），化合物2与丙二酸二乙酯缩合反应得到5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯（3），化合物3在HCl条件下水解得到5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸（4），化合物4与N-乙基苯胺酰胺化反应得到目标化合物5[1]，合成路线见图1。在合成化合物1时，文献采用光气作为成环反应试剂，但是因为光气毒性太大，不适合于工业生产，故改为固体光气，同时在合成化合物4时，考虑其反应机制，反应加料顺序和反应物质的量比对其反应有重要的影响。在合成化合物拉喹莫德时，考察了不同缚酸剂对反应的影响，本实验最终确定了吡啶做为缚酸剂。
图1拉喹莫德的合成路线
1仪器和试剂
T—200型电子天平，美国双杰兄弟（集团）有限公司产品；YRT—3型熔点仪，天津大学精密仪器厂产品；Anastar色谱工作站，天津奥特恩斯仪器有限公司；BrukerAV—400超导核磁共振仪，瑞士Bruker公司产品。试剂均为市售分析纯。
2方法与结果
2.15-氯依托酸酐（1）的制备
固体光气（19.8g，0.20mol）溶于150mL二氧六环中，于20℃以下滴加2-氨基-6-氯苯甲酸（25.7g，0.15mol），溶于150mL二氧六环中。滴毕，混合物在室温搅拌1h，冷冻过夜，析出固体，滤过，水洗，减压，干燥得到化合物1（26.7g，收率90%）（文献[2]收率93%）。1H-NMR（DMSO-d6）δ：11.81（s，br，1H），7.64（t，1H，J=8.3Hz），7.31（d，1H，J=8.3Hz），7.10（d，1H，J=8.3Hz）。
2.25-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯（3）的制备
化合物1（10g，50.6mmol）溶解在100mL二甲基甲酰胺中，冰盐浴冷却至0℃，加入NaH（1.28g,53.1mmol），然后滴加碘甲烷（8.62g，60mmol），且保持温度低于5℃。滴加完毕，室温反应5h，过量的碘甲烷在1.5～2.0MPa减压蒸除。加入100mL水产生白色固体，滤过，得到化合物2[2,4]（10.2g，95%）。1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.78（t，1H，J=8.6Hz），7.42（m，2H），3.45（s，3H）。将NaH（1.31g，54.6mmol）、丙二酸二乙酯（8.74g，54.6mmol）和10mL二甲基甲酰胺在室温混合搅拌30min后，加入化合物2（9.6g，45.5mmol）溶于80mL二甲基甲酰胺中，加热至95℃，反应1h，冷却，加入500mL水，然后用盐酸调节pH2，析出固体，滤过，干燥，得到化合物3（11.98g，93.5%）（总收率88.35%，文献[2]为74%）。1H-NMR（CDCl3）δ：15.04（s，1H），7.49（t，1H，J=8.4Hz），7.26（m，2H），4.48（m，2H），3.63（s，3H），1.46（t，3H，J=6.8Hz）。
2.35-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸（4）的制备
用冰盐浴冷却至0℃，向45mL的醋酸酐溶液中缓慢滴加浓盐酸14mL（大量放热），滴加完毕后，将化合物3（4g，14.21mmol）加入上述溶液中，在85℃反应2h，停止反应冷却至室温，用异丙醇稀释，滤过，真空干燥，得化合物4（3.42g，收率95%）（文献[2]收率91%）。1H-NMR（CDCl3）δ：15.78（s，1H），15.77（s，1H），7.65（t，1H，J=8.1Hz），7.45（d，1H，J=8.1Hz），7.42（d，1H，J=8.1Hz），3.79（s，3H）。
2.45-氯-N-乙基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（5）的制备
在N2保护下加入化合物4（2.7g，10.65mmol）、吡啶（2.97g，37.59mmol）、N-乙基苯胺（1.42g，11.72mmol）和二氯甲烷40mL，冰盐浴降至0℃，滴加二氯亚砜（1.52g，12.78mmol），滴加完毕后在0℃保温4h，然后升至室温，搅拌30min，用盐酸调节pH2，用CHCl350mL萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，然后依次用乙醇、正庚烷搅洗，得到化合物5（3.63g，收率95.07%）（文献[2-3]收率87%）。总收率为71.8％。mp200.5～201.8℃；MS-ESI：m/z357[MH]＋；1H-NMR（CDCl3）δ：12.57（s，1H，OH），7.40（t，1H，J=8.2Hz），7.24～7.08（m，7H），3.98（s，2H），3.27（s，3H），1.21（s，3H）。
讨论
本研究对拉喹莫德的合成工艺进行了3点改进：（1）在合成化合物1时文献采用光气作为成环反应试剂，但考虑安全等因素，其应用受到限制，因此实验采用毒性低、使用方便的固体光气代替，得到了良好的效果。（2）制备化合物2时5-氯依托酸酐与氢化钠投料的物质的量比由1∶1.2改为1∶1.05。在制备化合物2时考虑其反应机制，将氢化钠和丙二酸二乙酯充分搅拌反应后，加入N-甲基-5-氯依托酸酐的反应液，这样避免了氢化钠引起的开环，因此收率提高至88.35%（文献[2]收率74%）。制备化合物6时，将反应温度提高到85℃，反应时间由6h减至2h，收率由91%提高至95%。（3）在合成化合物5时，实验考察了K2CO3、KHCO3、三乙胺、吡啶4种碱对反应的影响，发现用吡啶代替文献报道的三乙胺作缚酸剂的反应效果更好，收率为95%（文献报道的收率85%）。改进后的总收率为71.8％。
参考文献
[1]WO:2003106424,2002-06-12.