背景及概述
色甘酸钠中文别名：5,5'-[(2-羟基-1,3-丙烷二基)双(氧)]双(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二钠盐，英文名称：disodiumcromoglycate，CAS号：15826-37-6，分子式：C23H14Na2O11，分子量：512.330，白色结晶粉末，沸点：752.3ºCat760mmHg，熔点：241-242℃(dec)。色甘酸钠制剂防治哮喘的一种抗过敏症药物，英文又作cromolyn或Intal，使用特殊的吸入器，药物的微细粉末散入吸进的空气中。这种药物也用于治疗其他一些过敏症，如干草热和过敏性鼻炎。色甘酸钠商品名咽泰，为一新型的止喘药。它的作用机制与其他止喘药不同，它并非扩张支气管药，亦非抗炎药，而是通过抑制抗原与抗体相互作用所产生的化学物质以达到止喘的效果。对过敏性支气管哮喘有减轻其严重程度及予防发作的作用。本品毒性小，无严重副作用。使用时用特制的喷雾器配合吸气将粉剂吸入气管发生作用。
制备
由2,6-二羟基苯乙酮在碱性条件下与1,3-二溴-2-丙醇（或环氧氯丙烷）缩合生成1,3-双（3-羟基-2-乙酰基苯氧基）-2-羟基丙烷，再于强碱的存在下与草酸二乙酯进行环合成生成色甘酸，最后与碱反应成盐，即制得色甘酸钠[1]。也可用间苯二酚为起始物料，经环合、乙酰化、分子内重排、水解、缩合及成盐反应制备[1]。合成路线图如下：
图1 5,5'-[(2-羟基-1,3-丙烷二基)双(氧)]双(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二钠盐合成路线图
操作过程
环合反应
取浓硫酸2升，冷至10℃以下，搅拌下滴加间苯二酚的乙酰乙酸乙酯溶液，滴完后，放置12小时，然后将反应物投入碎冰水，将沉淀滤出，用稀氢氧化钠溶液及稀硫酸精制得4-甲基-7-羟基香豆素。
乙酰化反应
取4-甲基-7-羟基香豆素与醋酸回流1.5小时，冷后于搅拌下倾入碎冰水中，将沉淀滤出，干燥得4-甲基-7-乙酰氧基香豆素。
重排反应
取4-甲基-7-乙酰氧基香豆素与无水三氯化铝混匀，先快速加热至125℃，再慢慢升温使经过2小时后升温至170℃，冷后加入碎冰，再慢慢加入稀盐酸，汽浴加热30分钟，将沉淀滤出，以95%乙醇精制，得4-甲基-7羟基-8-乙酰氧基香豆素。
水解反应
取4-甲基-7羟基-8-乙酰氧基香豆素和蒸馏水混合，通入氮气以逐出空气，在不断通入氮气的情况下，滴加由氢氧化钠水溶液，滴完后汽浴加热5小时，冷后以稀盐酸调至酸性，将沉淀滤出，以95%乙醇溶解，以活性炭脱色，再加热水，趁热过滤，冷后滤出结晶，得2,6-二羟基苯乙酮。
缩合
取2,6-二羟基苯乙酮和环氧氯丙烷溶于异丙醇中，搅拌加热至沸腾，滴加氢氧化钾水溶液，滴完后回流48小时，然后蒸去溶剂，加水，冷后滤出沉淀，用异丙醇及乙醚洗涤，以异丙醇精制，得1,3-二（2-乙酰基-3-羟苯氧基）-2-羟基丙烷。
环合
取1,3-二（2-乙酰基-3-羟苯氧基）-2-羟基丙烷、草酸二乙酯、苯加热溶解，搅拌下倾至由金属钠的无水乙醇溶液中，回流20小时，冷后加入乙醚，滤出沉淀，经干燥再溶于水中，以盐酸酸化，析出的沉淀溶于乙醇中，加少量盐酸，回流15分钟，冷却过滤，以苯溶剂精制，得1,3-二（2-羧基色酮-5-氧）-2-羟基丙烷二乙酯。
成盐
将1,3-二（2-羧基色酮-5-氧）-2-羟基丙烷二乙酯悬浮于沸腾的95%乙醇中，滴加氢氧化钠溶液，保温30分钟，加水并以活性炭脱色，冷后析出沉淀，过滤，粗品以95%乙醇精制，得5,5'-[(2-羟基-1,3-丙烷二基)双(氧)]双(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)二钠盐。
参考文献
[1] CN202011252861.0