背景及概述[1]
4-氨基-异吲哚啉-1-酮是一种有机中间体,可由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料,通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备HPK1抑制剂。
制备[1-2]
报道一、
1化合物TB-12-2的合成:
将化合物TB-12-1(1g,5.12mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.83g,10.26mmol)、过氧化苯甲酰(310mg,2.56mmol)加入反应瓶中,用20mL四氯化碳溶解,80℃回流6h,将四氯化碳减压浓缩除去,经柱层析纯化得到乳白色晶体1.15g,收率82%。
2化合物TB-12-3的合成:
将化合物TB-12-2(200mg,0.73mmol)加入高压反应釜中,加入5mL甲醇氨溶液,80℃反应10h,将反应液吸出,甲醇用旋蒸旋去,加入少量甲醇和二氯甲烷,有大量固体不溶,经TLC检测发现为纯的产品,过滤得到纯品92mg,收率71%。
3化合物TB-12-4的合成:
将化合物TB-12-3(200mg,1.16mmol)用乙醇(4mL)和水(4mL)溶解,室温下加入氯化铵(31mg,0.58mmol)和Fe(323mg,5.78mmol),加毕,80℃搅拌20min,用硅藻土过滤除去铁粉,在旋蒸除去乙醇后用二氯甲烷:异丙醇3:1和水萃取,无水硫酸钠干燥有机层,减压浓缩,经柱层析纯化最后收到黄色固体135mg,收率:79%。
报道二、
2-甲基-3-硝基苯甲酸(5g)溶于甲醇(50ml),加入浓硫酸(5ml),加热回流过夜,次 日,停止反应,蒸干甲醇,EA溶解,EA层依次用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫 酸钠干燥,浓缩得4g化合物S-103-1。
化合物S-103-1(3.5g)溶于CCl4,加入NBS(3.5g),AIBN(600mg),加热回流过夜,次 日停止反应,冷至室温,过滤,滤液加CH2Cl2稀释,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得 化合物S-103-2。
化合物S-103-2溶于甲醇溶液,加入氨甲醇溶液,加热回流,2h反应完全,过滤得产 物,滤液浓缩,柱层析,合并得3.6g化合物化合物S-103-3。
化合物化合物S-103-3(1.5g)溶于甲醇,加入Pd/C(200mg),通入H2,反应完全,过 滤,浓缩得1g化合物化合物S-103,即4-氨基-异吲哚啉-1-酮。
应用[3]
4-氨基-异吲哚啉-1-酮可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。
造血祖细胞激酶1(缩写为hpk1、HPK1、HPK-1或map4k1)是造血系统特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于哺乳动物ste20相关蛋白激酶的map4k家族。Hpk1主要在造血组织和细胞中表达。大量研究已表明,hpk1参与许多信号级联反应,包括mapk(丝裂原活化蛋白激酶)信号、抗原受体信号、凋亡信号、生长因子信号以及细胞因子信号等。hpk1存在3种激活方式,即丝氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化或酪氨酸磷酸化。1996年应用PCR技术首次将hpk1从小鼠造血祖细胞中克隆出来后,研究已表明hpk1主要在造血组织和细胞中表达,目前对于hpk1的研究主要集中在造血系统。最新的研究已表明hpk1与癌症可能存在相关性。Sawasdikosol S.等人对小鼠模型的研究发现破坏T细胞、DC细胞的hpk1基因有助于抑制肺癌细胞生长,且hpk1可望成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点。
参考文献
[1] [中国发明] CN201910190615.8 一类具有TDO、IDO1双重抑制活性的化合物及制备治疗神经退行性疾病药物的用途
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310090965.X β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途【公开】/β?氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途【授权】
[3] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021