背景及概述
3-氮杂双环[3.1.0]己烷类衍生物是一种氮杂环化合物，它是一类具有独特生物活性的一类分子，常用作医药和农药的结构单元。含氮化合物较易于结构的修饰，因此可以很方便地引入各种基团，使其具有不同的性能。(1alpha,5alpha,6alpha)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯英文名称：(1R,5S,6r)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid，CAS号：927679-54-7，分子式：C11H17NO4，分子量：227.257，密度：1.276，沸点：355.9ºCat760mmHg。
制备
目前国内外对3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成已经有不少报道，3-氮杂双环[3.1.0]己烷主要有两部分构成，一个五元氮杂环和一个三元环。因此在制备上也离不开五元环和三元环的构建。五元环常在顺式-1,2-二取代环丙烷的基础上构建；三元环通常由共轭五元环与卡宾或硫叶立德的反应。(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯的合成以较为廉价的富马酸二乙酯和氯乙酸乙酯为起始原料，通过碱催化下的迈克尔加成反应构建环丙烷结构，文献报道的产率达到了80%，后续反应条件都比较温和，且产率均比较高。在制备I-3的时候，按照文献报道，在酯基和酰胺键同时存在的情况下可以选择性地将酰胺键还原，酯基保留，而且产率高达90%，整条路线仅步反应产率80%，其他各步均在85%以上，符合大规模工业生产的要求[1]。制备路线图如下：
图1(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯合成路线图
1,2,3-三甲酸乙酯环丙烷的合成(I-5)
在装有温度计，回流冷凝管的5L四口瓶中，机械搅拌下加入2.5LN,N-二甲基甲酰胺，1603g碳酸钾(11.62mol,4.0eq),6.6g苄基三乙基氯化铵(29mmol,0.01eq),加热至40℃，缓慢滴加含有500g富马酸二乙酯(2.9mol，1.0eq)和477.7g氯乙酸乙酯（3.92mol，1.35eq），滴毕，保持40℃反应，48h后反应完全。反应液静置2h，上清液浓缩，尽可能将DMF旋去。向滤饼中加入1L乙酸乙酯，抽滤，滤饼用200ml乙酸乙酯洗涤，合并有机相以及之前的浓缩液，加入1L水，静置分层，取上层，水层继续用750mL乙酸乙酯萃取(250mL*3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黑褐色油状物，减压蒸馏，收集125~130℃馏分557g，收率75.5%。
1,2,3-三甲酸环丙烷的合成(I-6)
在装有温度计，回流冷凝管的2L四口瓶中，加入295g氢氧化钠(7.38mol,3.3eq),750mL水，机械搅拌下待溶液降至室温，加入250mL乙醇，将反应液升温至50℃，滴加529.9g1,2,3-三甲酸乙酯环丙烷(2.05mol,1.0eq)，控制滴加速度，使反应液低于回流温度，滴毕，升温回流2h，反应完全。将反应液冷至室温，将反应液中乙醇旋掉。所得的反应液在冰浴下，缓慢滴加670mL浓盐酸(8.12mol,3.63eq),此时反应液pH=1，将反应液旋干，得到白色固体，加入1L丙酮回流，稍冷，过滤，滤饼用200mL丙酮洗一遍，滤液旋干，得到347g白色固体，产率98.5%，
(1R,5S,6S)-2,4-二氧代-6-羧酸-3-氧杂二环[3.1.0]己烷的合成(I-7)
在装有温度计，回流冷凝管的2L三口瓶中，加入347g底物(1.99mol，1.eq)机械搅拌下加入，1L冰醋酸，268g醋酸酐（2.63mol，1.32eq），升温回流3h，反应完全。将反应液中的冰醋酸以及过量的乙酸酐旋干，所得灰白色固体，加入300mL甲苯打浆，过滤，真空烘箱中干燥，得到白色固体302.1g，收率97.1%，
(1R,5S,6R)-3-苄基-6-甲酸-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(I-8)
在装有温度计，分水器，回流冷凝管的2L四口瓶中，加入300g底物(1.92mol，1.0eq)，机械搅拌下加入500mL丙酮，冰浴下缓慢滴加216g苄胺(2.02mol，1.05mol)，滴毕，升温蒸去丙酮，继续升温至160~180℃，反应过程中观察到水珠的生成，直到观察不到水珠为止，停止反应。待反应液冷却至60℃，向三口瓶中倒入1L水，10mL浓盐酸，析出大量白色固体，抽滤，滤饼烘干，得到436g白色固体，收率92.6%，
(1R,5S,6R)-3-苄基-6-甲酸乙酯-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成(I-2)
在装有温度计，回流冷凝管的250ml四口瓶中，加入10.0g底物(41mmol,1.0eq),机械搅拌下加入50mL乙醇，加热至60℃使固体全部溶解，缓慢滴加10g浓硫酸(102mmol,2.5eq)，反应6h完全。将反应液冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，烘干，得白色鳞片状固体8.36g，收率75.2%。
(1R,5S,6R)-3-苄基-6-甲醇-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成(I-9)
在装有温度计，回流冷凝管的2L三口瓶中，机械搅拌下加入100g底物(0.41mol,1.0eq)，1L四氢呋喃，冰浴下分批加入78g硼氢化钠(2.05mol，5.0eq)，继续保持冰浴下缓慢滴加291.3g三氟化硼乙醚(2.05mol,5.0eq)，滴完后继续保温1h，撤去冰浴，室温下保持1h，缓慢升温回流6h，反应完毕。将反应液在冰浴下冷却，将反应液向600mL冰水中倾倒，产生大量气泡，淬灭完后加入150mL浓盐酸(1.8mol,4.5eq),转移到2L三口瓶中回流5h，将反应液稍冷，将瓶中四氢呋喃尽可能旋去，此时瓶中有固体析出，过滤，滤液冷却至室温，用50%氢氧化钠调pH=9，600mL乙酸乙酯萃取3次(200mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色粘稠液体，减压蒸馏，收集146~150℃馏分72.9g，收率88.1%。在装有温度计，回流冷凝管的1L三口瓶中，机械搅拌下加入600mL四氢呋喃，冰浴下，分批加入23.3g四氢铝锂(612mmol,5.0eq)，加完后继续保持冰浴，分批加入30g底物(122mmol,1.0eq)，加完后，继续搅拌半小时，撤去冰浴，搅拌1h，缓慢升温回流6h，反应完全。将反应液在冰浴下冷却，一次分别缓慢滴加25mL水，25mL15%氢氧化钠溶液，75mL水，抽滤，滤饼用150mL四氢呋喃洗涤一遍，浓缩，得到31.6g淡黄色粘稠液，减压蒸馏，收集146~150℃馏分22.8g，收率92.1%。
(1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成(I-10)
向含有磁转子的500mL高压反应釜中加入26.5g底物(138.5mmol,1.0eq),250mL甲醇，5.5g10%钯炭，60.4g二碳酸二叔丁酯，用N2将反应釜中的空气排空，重复3次，再用水泵抽真空。往高压反应釜中通H2至2.0MPa，升温至45℃反应，当H2吸完后，继续补加H2，直到高压反应釜中气压恒定。反应完后将反应液过滤，用50mL甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得到23.6g淡黄色粘稠液体，收率85.3%，不经过纯化直接进行下一步反应。
(1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲酸-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成(I)
在装有温度计，回流冷凝管的250mL四口瓶中，机械搅拌下加入5.0g底物(23.4mmol,1.0eq),50mL乙腈，50mLpH=6.7的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，0.18gTEMPO(1.17mmol，0.05eq)，升温至35℃，同时滴加含有5.3g80%的亚氯酸钠(46.9mmol,2.0eq)的30mL溶液和含有1mL5%次氯酸钠(1.17mmol,0.05eq)的10mL溶液，控制滴加速度在2h左右滴完，继续反应4h结束。将反应液在冰浴下冷却，用20%氢氧化钠调节pH=8，加入含12g亚硫酸氢钠的50mL溶液(该步骤放热，需要在冰浴下进行)，搅拌0.5h，用50mL二氯甲烷洗涤水层，弃去有机层，水层用2N稀盐酸调pH=3，加入60mL乙酸乙酯，静置分层，取有机相，水相继续用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4.6g白色固体，收率88.3%。
参考文献
[1] Kozhushkov L D.[J]. Synthesis,2003, 6: 956-958.