背景及概述
7位上有甲氧基的甲氧头孢菌素衍生物对革兰氏阴性菌的作用较前几代头孢菌素更为优越。抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有特效，耐酶性强。近十年来国外甲氧头孢菌素衍生物的发展较快而热门。其中7beta-氨基-7alpha-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(7-MAC)为甲氧头孢菌素的关键中间体，此物质就是抗菌活性基团2-位羧基酯化、7-位被甲氧基取代、C3位用1-甲基-1，2，3，4-四氮唑-5-硫基代替后的侧链结构修饰产物，通过它可化学合成许多新代甲氧头孢菌素。
制备
国内文献对7a-甲氧基化合物合成的报道很少，国外的合成研究基本上均以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5。硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料。通过对各合成路线比较发现，无论从辅助原料的利用率及其价格，还是从反应步骤的长短来看，无疑以7-DAMC的路线中两步法为优选；但不足的是脱氨摹保护反应以乙酸汞为催化剂，虽然其价廉但毒性大，已成为工业化环保中的致命问题，为此必须进行取代乙酸汞的其它催化剂研究。7-DAMC则由7-ACA和5-MMT以及二苯基重氮甲烷(DPM)经两步反应合成生成，具有操作较方便，可实施工业化生产等特点。本研究以7-DAMC为原料采用环保型催化剂，经实验优化后，得到高纯度的7-MAC。本研究具有原料易得、操作简单、收率稳定、安全性高和环境污染小等优点，具有工业化的价值，属于清洁生产的范畴。其合成路线图如下：
图1 7-MAC合成路线图
7-DTMC的制各
在0℃时，将1.00 g 7-DAMC(99.94％)和7.13g经粉碎的4A分子筛加入到45 mL二氯甲烷和8.61 mL环氧丙烷混合液中，搅拌，滴加1.13 g对甲基苯硫氯(98.21％)和15 mL二氯甲烷的混合液，滴完后升温至30℃，搅拌3 h，过滤后将滤液减压脱溶后，加乙醚重结晶，过滤得1.08 g淡黄色粉末状固体7-DTMC，HPLC纯度99.21％，收率87.11％。
7-MAC的制备
室温下，将0.93 g 7-DTMC(99.21％)加入到50ml二氯甲烷中，搅拌溶解，再依次加入0.79 g PPh3，25℃左右搅拌15 h，加入0.309无水氯化铝和14mL甲醇，搅拌5 h，过滤后滤液减压蒸出二氯甲烷，然后加入二氯甲烷与乙醚重结晶，过滤得浅黄色7-MAC，HPLC纯度99.15％，收率54.17％。
结果与讨论
合成7-DTMC的影响因素探讨
(1)催化剂用量对收率的影响
在n(TSC)：n(7-DAMC)=3：1，温度25℃，反应时间3 h条件下，考察催化剂环氧丙烷用量对7-DTMC收率的影响，当不加入催化剂环氧丙烷时，反应不发生，根据反应机理推断在生成7-DTMC的反应中环氧丙烷上的孤对电子与H发生作用，使H离子脱落，形成了C负离子，然后发生电子转移，生成双键同时N—S键断裂，生成7_DTMC。但随环氧丙烷用量的增加，7-DTMC的收率逐渐增加，当达到-定用量后，收率基本不变。环氧内烷用量过多，则影响产物浓度，选择疗(环氧丙烷)：n(7-DAMc)--40：1为宜。
(2)反应温度对收率的影响
其它条件不变，改变反应温度，探讨反应温度对反应的影响，结果见表2。一般情况下，反应温度升高，反应速率提高，相同时间内反应转化率提高，该反应温度对收率影响不明显。可能是因为反应温度提高的同时正副反应速率均提高，而由表2得知收率变化不大，从节约能源和降低成本的角度考虑，选择30℃为反应温度。
(3)反应时间对收率的影响
从理论上讲，反应时间越长会促进物料的充分反应，使产品纯度和收率都增加，故反应时间越长越好。但实际上也要考虑到反应时间的增加，会增加产品的生产成本以及副产物的产生，反应时间的增加对产物收率影响不大，可能的原因是主副反应在时间增长条件下，变化情况基本相当，选择反应时间为3 h为宜。
(4)物料配比对收率的影响
物料配比是指7-DAMC与TSC的摩尔比，在反应初始阶段，随着TSC用量增加，7-DTMC收率增加。但是随着TSC用量的继续增加，-方面造成原料浪费，使得生产成本增加；若TSC用量过多，TSC的剩余量影响产物纯度，增加了反应后处理步骤，提高了生产成本。因此TSC的摩尔用量为7-DAMC的3.5倍左右较佳，TSC摩尔用量至少为7-DAMC的3倍。
合成7-MAC的影响因素探讨
(1)催化剂种类对7-MAC收率的影响
为了寻找乙酸汞的代用品，选择无水AICl3和AgN03代替乙酸汞进行探索实验，其它条件为n(催化剂)：n(PPh3)：n(7-DTMC)=1：1：1，PPh3加入后在25℃左右搅拌15 h，然后加入催化剂和甲醇，搅拌5h，采用乙酸汞作为催化剂时，收率比较高，但是污染比较大。而采用三氯化铝作为催化剂时，虽然收率比较低，但它较乙酸汞和硝酸银环保，而且三氯化铝在反应完成后进入生产废水中可起到絮凝剂的作用，有利于生产废水的处理，降低废水处理成本。故可进-步探索三氯化铝作为催化剂的工艺条件。
(2)催化剂用量对7-MAC收率的影响
其它条件不变，探讨三氯化铝用量对7-MAC收率的影响，用无水三氯化铝作催化剂时，其用量对产品收率有-定的影响。AICl3用量减少，产品收率随之降低；过多其收率反而有下降的趋势，对比以乙酸汞为催化剂的反应历程，推测在催化反应过程中中间物种在过量AICl3作用下发生副反应，使其收率降低。较佳用量，n(无水AICl3)：n(7-DTMC)=1.5：1。
参考文献
[1] 沫毅，杨淡，刘宏林，等．甲氧头孢中问体7-MAC的合成工艺改进[J]．化学试剂，2009，31(2)：146．148．