2,5-二氨基-4,6-二羟基吡啶的制备方法

2022/3/10 10:23:46

背景及概述[1]

2,5-二氨基-4,6-二羟基吡啶是有机化工中间体,可用于合成2- 氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶,广泛的应用于合成艾滋病防治药物,用途十分广泛,用它合成的治疗艾滋病的药物有数十个品种,制造的新型艾滋病药物具有独特的功能,是一种很有发展前途的药物、合成药物中间体。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷),而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。

制备[1-3]

报道一、

称取20g盐酸胍放入500mL带有回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的三口烧瓶中,加入200mL质量浓度为30%的甲醇钠溶液,启动搅拌器,以300r/min的转速搅拌10min;搅拌结束后再向烧瓶中加入50mL质量浓度为80%的甲醇溶液,将烧瓶移入水浴锅中,加热升温至90℃,回流1~3h后通过滴液漏斗继续滴加50mL浓度为3mol/L的丙二酸二乙酯甲醇溶液,控制滴加速度使其30min内滴加完毕,继续搅拌10min;搅拌结束后,将混合液自然冷却至室温,移入布氏漏斗进行抽滤,分离得到滤渣后放入旋转蒸发器中,旋蒸得到白色固体,研磨后得白色粉末;称取20g上述制得的白色粉末装入500mL烧杯中,继续加入200mL质量浓度为70%的浓硝酸,用玻璃棒搅拌均匀后,将烧杯放置在石棉网上,用酒精灯对其加热,在烧杯中加入温度计,当温度上升到70℃时,停止加热;向上述烧杯中加入10g氢氧化钠粉末和2g锌粉,用玻璃棒搅拌均匀,之后通过滴液漏斗逐滴加入10mL质量浓度为30%的氨水,放置在磁力搅拌机上以300r/min的转速搅拌10min;搅拌完成后,向烧杯中继续加入30mL质量浓度为30%的氯化铵溶液,将烧杯放入超声振荡仪中,超声振荡反应1h后,将混合液放入旋转蒸发器中,升温至70℃,旋蒸得到淡黄色固体,即得2,5-二氨基-4,6-二羟基吡啶。

报道二、

1)、在四口瓶中投入28-30%(质量分数)的甲醇钠溶液298.7g、盐酸胍76.4g,搅拌升温至50℃,滴加丙二酸二甲酯114.4g,滴加过程中保持温度为50℃,滴加结束后50℃保温反应3小时。反应结束后减压蒸馏回收甲醇,回收结束加入水400g,再加入30-35%的盐酸调节至pH=3~4,共用去盐酸165g,降至室温、抽滤、烘干得到中间产物I,2-氨基-4,6-二羟基嘧啶98.2g。

2)、将中间产物I98.2g和水320g加入反应器中,再加入30%(质量分数)氢氧化钠水溶液208g,搅拌升温至40℃,加入亚硝酸钠63.5g,然后开始滴加30-35%(质量分数)的盐酸调节至pH=2~3,1小时滴加结束,50℃保温搅拌2小时,降温、抽滤、烘干得到中间产物Ⅱ,2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶115.6g。

3)、将中间产物Ⅱ115.6g、水700g和氢氧化钠17.8g加入1L烧杯,搅拌均匀后加入1L高压釜,再加入雷尼镍催化剂4.6g,氮气置换3次,氢气置换3次,最后充氢气至2.0MPa,搅拌升温至40~45℃,保温反应4h,降至室温,卸掉压力,出料,反应液加入30-35%(质量分数)盐酸调节pH至pH=4~6,降温、抽滤、烘干得到中间产物III,2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶99.8g。

报道三、

丙二酸二乙酯(32g,0.2mol)、盐酸胍(9.6g,0.1mol)、乙醇钠(27.2g,0.4mol)、乙醇150mL加热回流,反应后所得固体和亚硝酸钠(13.8g,0.2mol)在水200mL,乙醇170mL和乙酸16mL的溶液下,在25℃反应24小时,反应后所得固体在连二亚硫酸钠(43.5g,0.25mol)和水200mL的存在下,回流反应8小时,得到2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,产率为48%。

参考文献

[1][中国发明]CN201610200148.9一种2,5-二氨基-4,6-二羟基吡啶的合成方法

[2][中国发明]CN201510387349.X2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN200710036625.3制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法

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