背景及概述
4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物，具有优良的抗癌、抗菌、抗炎和抗变态反应活性，以及抗血小板凝聚H1等活性。8-溴4-二氢色原酮是一类重要中间体，其合成收率低，难度大，销售价格是同类产品6-溴-3-二氢色原酮价格的二十多倍。8-溴-4-二氢色原酮英文名称：8-bromo-2,3-dihydrochromen-4-one，中文别名：8-溴-苯并四氢吡喃-4-酮，CAS号：204377-88-8，分子式：C9H7BrO2，分子量：227.055。
制备
有关8-溴-4-二氢色原酮的合成报道较少，目前较经典的有三种方法：一是3-溴苯酚与卤代丙酸在碱性条件下经回流反应制得芳氧丙酸钠，再用盐酸酸化得芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮，或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水AICI，作用下经傅-克酰基化制得8-溴-4-二氢色原酮；二是以合成的8-溴-4-四氢色原酮为原料，利用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)于-80℃还原得8-溴-4-二氢色原酮；三是以溴苯酚与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸(TfOH)条件下水解直接环合制得8-溴-4-二氢色原酮。方法一反应时间长、收率低，且微波条件下的反应底物用量不能过大，有一定局限性；方法二要求低温，一旦温度偏高，则收率降低，甚至得不到产物，该反应温度难以控制，操作困难；方法三所用丙烯腈有剧毒，不利于环保，且关环反应后生成两种异构体，极性相近，分离较困难。本文以邻溴苯酚为起始原料，经酰基化、Frise重排及关环反应合成了8-溴苯并吡喃酮；8-溴苯并吡喃酮在威尔金森催化剂氯化三(三苯基膦)合铑催化下与氢气经加成反应合成了8-溴-4-二氢色原酮，收率79.8％[1]。8-溴-4-二氢色原酮的合成反应式如下图：
图1 8-溴-4-二氢色原酮的合成反应式
实验操作：
乙酸邻溴苯酚酯的合成
在反应瓶中依次加入邻溴苯酚，吡啶和二氯甲烷，搅拌使其溶解；于0℃缓慢滴加乙酰氯，滴毕，于室温反应过夜(薄层色谱跟踪反应进程)。用二氯甲烷(3x 300mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体乙酸邻溴苯酚酯。
2-羟基-3-溴苯乙酮的合成
在反应瓶中加入无水三氯化铝和乙酸邻溴苯酚酯，快速混合均匀，于140℃反应至呈凝固状态；继续反应0.5 h。冷却至室温，加入5％盐酸800 mL，加热使固体溶解；冷却至室温，用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，合并萃取液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得黄色油状液体2-羟基-3-溴苯乙酮。
1-(2-羟基-3-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮的合成
在反应瓶中依次加入2-羟基-3-溴苯乙酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌使其溶解；回流反应2.5 h。冷却至室温，旋蒸除溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=y(石油醚)：V(乙酸乙酯)=1：1]纯化得黄色固体1-(2-羟基-3-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮.
8-溴苯并吡喃酮的合成
在反应瓶中依次加入1-(2-羟基-3-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮和二氯甲烷1.5 L，搅拌使其溶解；加入浓盐酸360 mL，回流反应1 h(TLC跟踪)。静置冷却至室温，分液，水相用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并萃取液和有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得白色固体8-溴苯并吡喃酮。
8-溴-4-二氢色原酮的合成
在反应瓶中依次加入8-溴苯并吡喃酮，Rh(PPh3)3Cl和乙醇820 mL，搅拌使其均匀；在0.3 MPa氢气压力下于70℃反应20h(TLC跟踪)。冷却至室温，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=20：1)纯化得白色固体8-溴-4-二氢色原酮。
结果与讨论
在由邻溴苯酚合成8-溴苯并吡喃酮的过程中，每一步反应收率均很高，但在由8-溴苯并吡喃酮经还原反应合成8-溴-4-二氢色原酮的过程中，反应条件对收率影响较大。为了寻找反应条件，分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反应时间对反应的影响。
(1)溶剂
催化氢化还原反应最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等，本文选择无毒的乙醇为溶剂。
(2)氢气压力
考察氢气压力对反应的影响。实验发现，压力过小会延长反应时间；压力过大，会产生安全隐患。采用0.3MPa氢气压力较佳。
(3)催化剂及其用量
实验发现，利用还原剂NiCl／NaBH4，LiAlH4和DIBAL-H(-65℃)还原8-溴苯并吡喃酮时，反应不能进行或收率低；利用Pd／C和Raney Ni与H2催化加成时，反应不完全且大部分产物为4-二氢色原酮。由于威尔金森催化剂只还原烯烃而对羰基无影响，且能很好地控制副反应的发生，是该反应的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化还原8-溴苯并吡喃酮。并考察其用量对反应的影响。结果表明，催化剂用量为4mol％时，反应效果，收率79％，增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。
(4)反应时间
反应时间的影响结果可以看出，当反应时间为20 h，反应处于状态，收率80％；缩短反应时间反应不完全，延长反应时间则会产生副产物。
结论
综上所述，8-溴-4-二氢色原酮的合成条件为：50.329 mol，乙醇为溶剂，4％mol Rh(PPh3)3Cl为催化剂，在0.3MPa氢气压力下于70℃反应20 h，收率79.8％。该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便等优点，适合规模化生产。
参考文献
[1] WO 2012/139775 A1