背景及概述
“替卡格雷”也就是 “替格瑞洛”。由于它的化学分类是环戊基三唑嘧啶类，与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷等“格雷”类药物）是不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。替卡格雷 ( ticagrelor／Brilinta )是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010 年 12 月获得欧盟批准，2011 年 7 月阿斯利康宣布 FAD 已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。曾用代号：ADZ6140，AR-C126532)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物。该药可以可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤 2 受体(purinoceptor2, P2)亚型 P 2 Y 12 ，而且不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有很明显的抑制作用，口服起效较快，可以有效改善急性冠脉综合征 (ACS)患者的症状，尤其适用于进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。作为替卡格雷关键中间体环丙胺类化合物是一类有重要用途的医药化工中间体，尤其环丙烷的构建具有一定的挑战性。
制备
尽管在近十年来已经有许多的合成方法报道，但真正高效、低成本的方法仍然是相对较少。鉴于已有制备方法的各种局限性，开发一种操作简便、高效廉价且易工业化生产的合成方法具有重要的科学研究意义。本论文对 Wittig-Horner-Wadsworth 环丙烷化反应进行了系统的研究，对影响反应的各种因素进行了详细的考察，筛选得到反应条件[1]。N-BOC-环丙胺的合成反应式如下图：
图1 N-BOC-环丙胺的合成反应式
实验操作：
步骤一、
在装有搅拌棒，温度计的 500 mL 三口瓶中，加入 59 g氯乙酮（0.31 mol），360 mL 无水乙醇，搅拌溶清，冰水冷却，缓慢加入硼氢化钠粉末7.03 g（0.19 mol），温度控制在 20℃以下。加毕，在 25℃左右继续反应两小时，TLC 检测原料反应完全，继续降温到 10℃以下，加入 270 mL 水，搅拌 20 分钟，静置，分层，水层用 350 mL 乙酸乙酯分两次萃取，合并有几层，再用 270 mL水洗涤，100 mL 饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏缩合得到化合物氯乙醇。
步骤二、
室温下，将氯乙醇溶于 12g 甲苯，搅拌片刻，加入氢氧化钠 2.8g（70.5mmol）和 10.5g 水，充分搅拌，缓慢加热至 40℃，反应一个小时。TLC 检测，原料基本反应完全，停止加热，冷却至室温。加入 50mL 甲苯萃取两次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，产品为无水液体。
步骤三、
在 250 mL 的三口烧瓶中，在氮气保护下，加入上一步产物744 g ( 0.07 mol ) 叔戊醇钠和 100 mL THF，搅拌 10 分钟。缓慢加入 14.34 g ( 0.064 mol ) 膦酰乙酸三乙酯，搅拌十分钟后，缓慢加入化合物 4 的 30 mLTHF 溶液，升温至 130℃，反应5 小时，TLC 检测，原料在荧光下基本看不到。中间体基本完全转化为产物。加入 50 mL 饱和氯化铵溶液和 20 mL 乙酸乙酯，搅拌十分钟，分液，水层用 200 mL乙酸乙酯萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。过柱纯化。产物为无色油状液体，Rf=0.61，（ PE:EA=3 : 1 ）。得 5.76 g 产物，产率 79.8%。
步骤四、
在 50 mL 的圆底烧瓶中，加入 1g（0.5mmol）上一步产物和 5mL 无水乙醇溶液，待溶清，5mL 氢氧化钠水溶液(2M/L)，室温反应 3 小时，TLC 检测原料反应完全。加入盐酸水溶液调节 PH 至 2 到 3，剧烈搅拌十分钟，加入 25mL 乙酸乙酯溶液分液，水层用 25mL 乙酸乙酯萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，产品为白色固体，产率为 97%。
步骤五、
冰浴下，在 50mL 的三口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入 0.5 g 上一步产物，0.8 g 三乙胺和 6mL 丙酮溶液，搅拌两分钟后，缓慢加入加入 0.3 g 氯甲酸甲酯，冰浴反应半个小时后 TLC 检测，原料转化完全，加入 0.2 g 叠氮化钠的 2 mL 水溶液，一个小时后，TLC 检测，个新化合物反应完全，产生另外一个新化合物，Rf=0.60，（PE:EA=3：1）荧光很强，加入 30mL 水和 30mL 甲苯，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，得 30mL 甲苯溶液，然后升温至 120℃（油浴温度）加热回流三个小时。冷却至室温，缓慢加入 16mL 6N 酸盐酸水溶液，加热回流 3小时。加入 2N 氢氧化钠溶液 调节 PH 至 10-11。搅拌 30 分钟， 加入 50 mL 乙酸乙酯 萃取两遍，水层用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机层，干燥浓缩，得产物 ，产率为 64%。
步骤六、
环丙氨溶解于100mL的氢氧化钠水溶液，顺序加入200mL四氢呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值为8-9，反应12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值为1-2，乙酸乙酯萃取产品3次，每次500mL；合并酯层，用饱和盐水洗涤2次，每次200m1。用无水硫酸钠干燥12h，过滤，浓缩结晶，40-50℃烘干，得N-BOC-环丙胺。
结论
以氯乙酮为起始物料，然后经硼氢化钠还原羰基、Wittig-Horner-Wadsworth 环丙烷化反应、水解、与氯甲酸乙酯反应形成酸酐后与叠氮化钠反应生成酰基叠氮化合物，最后经 curtis 重排生成环丙氨，再经Boc保护得到目标化合物N-BOC-环丙胺。本合成路线的关键步骤是三元环的构造，该合成路线具有原料价格低，副产物少，操作简便，后处理简单等优点，具有较好的工业化应用前景。
参考文献
[1]Tars, Kaspars; Leitans, Janis; Kazaks, Andris; Zelencova, Diana; Liepinsh, Edgars; Kuka, Janis; Makrecka, Marina; Lola, Daina; Andrianovs, Viktors; Gustina, Daina; Grinberga, Solveiga; Liepinsh, Edvards; Kalvinsh, Ivars; Dambrova, Maija; Loza, Einars; Pugovics, Osvalds Journal of Medicinal Chemistry, 2014 , vol. 57, # 6 p. 2213 - 2236