背景及概述
基于吲唑环的特殊性，目前对吲唑类化合物在药物领域的研究异常活跃。在医药上，许多吲唑类化合物有很好的生物活性，如氯尼明达具有抗肿瘤作用，苄达明是新型的消炎药，还有许多吲唑衍生物具有抗关节炎，治疗呕吐、恶心等作用。虽然吲唑类化合物有很好的药物活性，但是天然产物中却很少有化合物带有吲唑环的，只有通过人工合成来制备，因此对于吲唑类化合物的合成异常活跃。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯为吲唑类化合物，广泛应用于医药、化工领域。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯英文名称：methyl 3-iodo-1H-indazole-6-carboxylate，CAS号：885518-82-1，分子式：C9H7IN2O2，分子量：302.069。
制备
在合成吲唑类化合物中，3-碘吲唑-6-甲酸甲酯因其含有碘和羧基两个基团，极易与别的化合物反应制得新的化合物，使其成为重要的中间体。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成目前最常用的方法是：以4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，经钯碳催化还原制得中间体4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯；4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯与亚硝酸异戊酯在乙酸酐催化下反应制得1H-吲唑-6-甲酸甲酯；1H-吲唑-6-甲酸甲酯与碘单质反应制得3-碘吲唑-6-甲酸甲酯[1]。3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成反应式如下图：
图1 3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成反应式
主要仪器与试剂
AV400 型核磁共振谱仪(德国 Bruker 公司)；2695 液质联用仪(美国 Waters 公司)；LC-10A 高效液相色谱、GC-2014C 气相色谱(日本岛津公司)；ＲY-1 熔点仪(天津天光光学仪器公司)。
邻氟苯胺为工业品(质量分数 ＞ 98. 5%)，其他试剂均为市售分析纯或化学纯。
实验操作：
4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯的合成
在反应瓶中加入15.0 g（25.6 mmol）和甲醇60 mL，搅拌使其溶解；加入钯碳0.5 g，通氢气，于室温反应 3 小时（薄层色谱监测反应进度，至反应完全）。过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯。
1H-吲唑-6-甲酸甲酯的合成
在反应瓶中加入4-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯4.0 g（24.2 mmol），乙酸酐7.5 g（73.5 mmol）和三氯甲烷 50 mL，搅拌下于室温反应 1 小时；依次加入亚硝酸异戊酯 8.5 g（72.6 mmol），乙酸钠0.7 g（8.5 mmol）和乙酸酐7.5 g（73.5 mmol），回流反应 18 小时（薄层色谱监测反应进度，至反应完全）。减压蒸除溶剂，加水 150 mL，用乙酸乙酯（3 ×60mL）萃取，合并萃取液，依次用饱和氯化钠水溶液（2 ×50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得1H-吲唑-6-甲酸甲酯粗品。用甲醇（50 mL）溶解，加入碳酸钠35.0 g（47.2mmol），搅拌下反应 1 小时。过滤，滤液蒸干，加水100 mL（析出固体），过滤，滤饼经硅胶柱层析［洗脱剂：Ａ ＝V（甲醇） ∶V（二氯甲烷） ＝1 ∶20， R f ＝0.65］纯化得白色固体1H-吲唑-6-甲酸甲酯。
3-碘吲唑-6-甲酸甲酯的合成
在反应瓶中依次加入1H-吲唑-6-甲酸甲酯3.0 g（17.0 mmol），甲醇50 mL 和氢氧化钠0.8 g（20.0 mmol），搅拌使其溶解；于室温分批加入碘单质 5.2 g（20.0mmol），加毕（0.5 小时），反应 1 小时（薄层色谱监测反应进度，至反应完全）。 过滤，滤液蒸干，加入饱和亚硫酸钠溶液 45 mL，搅拌0.5 小时（析出固体），过滤，滤饼干燥得淡黄色固体3-碘吲唑-6-甲酸甲酯。
结论
经 3 步反应合成了目标产物3-碘吲唑-6-甲酸甲酯，整个合成过程，反应条件温和，易于操作。后处理简便，收率高，适合工业化生产且为吲唑类化合物的合成提供了新思路。
参考文献
[1] US2012/270893 A1,