背景及概述
卤代苯腈是一种重要的有机中间体，主要用于制备医药和农药，在染料、工程塑料和感光材料的制造过程中有着广泛的应用。4-溴-2-甲氧基苯腈英文名称：4-bromo-2-methoxybenzonitrile，CAS号：330793-38-9，分子式：C8H6BrNO，分子量：212.043。
制备
传统合成卤代苯腈的方法有光卤代法、氨氧化法、相转移催化合成法或羧酸与尿素反应等。这些方法存在着反应路线长、污染大等缺点，收率低。以取代甲苯为原料经侧链氯化、水解生成卤代苯甲醛、再成肟，然后肟再与羟胺反应脱水得取代苯腈，该路线虽然步骤较多，但每一步收率均较高，而且产品易分离纯化，是一条可行的路线。以取代苯甲酸为原料，将羧基与尿素在高温下脱水变成氰基，由于反应需要高温，对反应体系要求高，同时高温易产生副反应，所以这个反应的产率不是很理想。以溴代氟苯为原料，将溴原子转化为氰基，用氰化亚铜作为氰化试剂溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入少量相转移催化剂并滴加溴代氟苯，回流反应结束后，常压蒸馏出产品，并且蒸馏出的N,N-二甲基甲酰胺还可以精制回收。但是此方法在反应过程中需不断取样进行分析，如果想得到高纯度的产品，必须还要进行精馏。本文以4-溴-2-甲氧基苯为起始物料，经与N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)酸铵缩合制备得到酰胺中间体，再经脱水反应制备目标化合物4-溴-2-甲氧基苯腈[1]。其合成反应式如下图：
图1 4-溴-2-甲氧基苯腈的合成反应式
实验操作：
4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺（3）的合成
在配备有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的三口瓶中加入5．00 g(26．1 mmo])化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酸和50 mL重蒸的二氯甲烷。5．38 g(26．1 mmol)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于50 mL重蒸的二氯甲烷中，缓慢滴加至上述体系，控制温度在10-15℃之间，30 min滴加完毕，室温搅拌1 h。加入20．60 g(260 mmol)碳酸氢铵，继续搅拌反应1 h，TLC监测反应终点[移(三氯甲烷)：秽(甲醇)=10：1]。反应结束。过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂。浓缩物用四氢呋喃-二异丙基醚(v／v，1／4)重结晶，得3．74 g(75。3％)白色粉末，柱层析，二异丙基醚重结晶得3．12g(62．7％)白色粉末。
4-溴-2-甲氧基苯腈(1)的合成
在配备有温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三口瓶中投入1．14g(6 mmol)化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺和14 mL重蒸的四氢呋喃，磁力搅拌10 min．缓慢滴加1．28 mL(9 mmol)三氟乙酸酐。控制温度在0～5℃之间，滴加完毕，室温搅拌2h，TLC监测反应终点[(三氯甲烷)：(甲醇)=10：1]。反应结束后用饱和碳酸氢钠调pH 8-9，搅拌20 rain。加入20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物用乙酸乙酯-正己烷(v／v，1／5)重结晶，得0．81g(78．4％)白色粉末。
结果与讨论
羧基氨基化反应的探讨
对于此步反应。笔者尝试了以下2种方法：
1)参考文献，通过延长DCC的滴加时间，这样即使在低投料量时，化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺的收率也已超过文献值。
2)将化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酸先转化为4-溴-2-甲氧基苯甲酰氯再加入铵盐或通入氨气。以期获得化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺。实验发现：在通入氨气条件下，未得到化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺。改用铵盐来代替氨气。最终得到了化合物4-溴-2-甲氧基苯甲酰胺，然而收率只有15％左右。即使加入相转移催化剂聚乙二醇200(PEG 200)或四丁基溴化铵(TBAB)收率也仅有20％。并且反应系统中投入的相转移催化剂不易除去。因此，未采用此种方法。
参考文献
[1] WO2004/111053 A1, 2004 ;