背景及概述
比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名称为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺。是英国AsrtaZenenca公司开发研制的一种非甾体类抗雄激素药，1995年在英国首次上市，应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等顽症的预防和治疗，具有良好的耐受性，服用后无任何的甾体活性效应，没有明显血管和代谢方面的副作用，因而受到人们的广泛关注。4-氯-2-三氟甲基苯腈(1)是合成比卡鲁胺的重要中间体。此外，因其具有多个反应位点，在医药化工中间体的制备种广泛应用。4-氯-2-三氟甲基苯甲腈英文名称：4-Chloro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile，CAS号：320-41-2，分子式：C8H3ClF3N，分子量：205.564。
制备
4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法较多，主要有：1)以3-三氟甲基乙酸苯胺为原料，经过溴代、水解脱保护基、氰化反应得到4-氯-2-三氟甲基苯腈：2)以邻三氟甲基溴苯为原料，经过硝化、还原、氰化反应得到4-氯-2-三氟甲基苯腈：3)以2-三氟甲基苯胺为原料，经过溴代、重氮化、氰化反应、氨解4步反应制得4-氯-2-三氟甲基苯腈。以上3种方法的缺点在于都使用剧毒品氰化亚铜，操作较危险，产生大量废水，影响环境。不利于工业化生产。本文以3-三氟甲基氯苯为原料的合成工艺，此路线利用了溴化试剂、格式试剂、甲酰化试剂等，避免了使用铁粉和氰化亚铜，操作更安全环保[1]。该路线原料易得、条件温和、操作简单、收率高、环境友好，适合工业化生产。4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反应式如下图：
图1 4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反应式
实验操作：
4-氯-2-三氟甲基溴苯(2)的合成
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口瓶中加入309(0．183 mol)4-氯-2-三氟甲苯、19 mL(0．28mL)浓硫酸，冰浴下滴入21 mL(0．366 mol)冰乙酸，升温至50℃，将36．69(0．128 mol)二溴海因在0．5 h内分批加入到三口瓶中，反应6 h。冷却后，将反应液倒入200 g碎冰中，加入65 mL饱和亚硫酸钠，搅拌10 min，分液，二氯甲烷萃取3次．有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸出二氯甲烷，所得粗产品进行减压蒸馏．收集73～76℃馏分，得35．9 g(0．148 mol)无色液体，收率81％。
4-氯-2-三氟甲基苯甲醛(3)的合成
氮气保护下，在装有温度计、恒压滴液漏斗和磁子的干燥三口瓶中加入3．85 g(0．160 mol)镁粉、0．08 g(0．005 mmol)碘、15 mL新蒸馏的四氢呋喃。将30 g(0．123 mol)4-氯-2-三氟甲基溴苯溶于35 mL新蒸馏的四氢呋喃中。用恒压滴液漏斗滴入到三口瓶中约10 mL。3～5 min后，反应液黄褐色褪去，温度上升，反应引发，冰浴冷却，滴入剩余的4-氯-2-三氟甲基溴苯溶液。滴毕，室温反应2h．得到格式试剂。
格氏试剂用冰水冷却至15℃，滴入13．47 g(0．185 mol)Ⅳ，Ⅳ-二甲基甲酰胺，室温反应2 h后，加入55 mL 6 mol／L的盐酸，反应0．5 h时，二氯甲烷萃取．无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，得到22．23 g(0．116 mol)棕色液体，收率94．1％。
4-氯-2-三氟甲基苯腈(4)的合成
在三口瓶中加入19．2 g(0．1 mol)4-氯-2-三氟甲基苯甲醛、9．9 g(0．12 mol)乙酸钠、50 mL水和50mL二氯甲烷，搅拌下，加入8．4 g(0．12mol)盐酸羟胺．室温反应12 h，加入饱和碳酸氢钠至pH=7～8，二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滴入14．5mL(02mol)二氯亚砜，回流12h，冷却，加入70mL水，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和碳酸氢钠、水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，粗产品用石油醚(b．p．30℃)重结晶，得到14．18 g(0．75 mol)棕色固体，收率75％。
结果与讨论
酸的用量对溴化反应的影响
溴化反应常用溴素或溴化氢作为溴源。并较大过量，增加成本，污染环境，个别反应还需在氮气保护下进行。另外，溴素和溴化氢不易保存、有剧毒、腐蚀性大、不适合工业生产。参考文献选择二溴海因作溴源，以浓硫酸为溶剂，冰乙酸为催化剂，在4-氯-2-三氟甲苯0.01 mol、二溴海因0．007 mol、50℃条件下反应6 h，考察不同投料比对溴化反应收率的影响．当冰乙酸用量一定时。随着浓硫酸用量的增加收率升高，当凡(浓硫酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=1．53：1时，收率趋于平稳，说明已达到二溴海因在浓硫酸中的溶解度。比较实验1、2、5、7。当浓硫酸用量一定时，随着冰乙酸用量的增加收率升高，当n(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=2：1时，收率达到最高，继续增加冰乙酸的用量对收率无影响。这是由于冰乙酸促进二溴海因释放溴离子并提供质子，当n(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=2：l时，二溴海因的溴离子全部参与反应。由此可见，当凡(浓硫酸)：凡(冰乙酸)：n(4-氯-2-三氟甲苯)=1．53：2：1时，溴化反应的收率较高。
结论
以4-氯-2-三氟甲苯为原料．经溴化反应、格式反应、氰化反应得4-氯-2-三氟甲基苯腈，反应总收率为49．2％。改进后的方法避免了使用氰化亚铜，具有收率高、操作简单及反应条件温和等优点，适合工业化生产。
参考文献
[1] WO2006/44454 A1, 2006 ;