背景及概述
雷米普利（ Ramipril ）是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂， 它是由德国一家公司研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压、 肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。 1989 年，该药在法国首次上市，药效快而强、作用时间长、毒副作用小，目前已经在 20 多个国家销售。(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐衍生物是合成雷米普利的关键中间体，(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐英文名称：benzyl (2S,3aS,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate,hydrochloride，CAS号：87269-87-2，分子式：C15H20ClNO2，分子量：281.778，外观与性状：白色或灰白色结晶粉末。
制备
近年来， 随着市场对雷米普利需求量的不断增加， 且所报道的其关键中间体的合成工艺仍存在一些问题， 因此尝试对雷米普利关键中间体的绿色新工艺的开发，具有重要的现实意义。以 2- 氯乙腈为起始原料合成关键中间体的路线，其合成路线较长，生产成本较高、收率较低、能耗和资源浪费较严重，使得工艺产业化相对困难 [1] 。 随后，有报道以环戊酮和溴代丙酮酸乙酯为起始原料的路线，但是工艺过程使用了大量的三氯氧磷， 环境问题突出且氢化条件苛刻。为了降低工艺成本，减少环境的污染，在参考相关文献的基础上， 提出以苯甲酰胺和丙酮酸乙酯为原料经缩合、加成反应，合成 2- 苯甲酰氨基 -3(2- 氧代环戊基 ) 丙酸乙酯。 在此基础上，再经水解环合、氢化， 可以得到雷米普利关键中间体 2- 氮杂双环[3.3.0] 辛烷 -3- 羧酸苄酯盐酸盐。其合成反应式如下图：
图1 (1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的合成反应式
实验操作：
2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯的合成
在 150 mL 三口瓶中， 加入苯甲酰胺 4.84 g （ 40mmol ）、丙酮酸乙酯 4.18 g （ 36 mmol ）、对甲苯磺酸（ p-TsOH ） 0.69 g （ 4 mmol ）、对羟基苯甲醚 5 mg （ 0.04mmol ）和甲苯 60 mL ，升温至回流，分水反应 6 h 。反应结束后，冷却至室温，反应液减压蒸馏除溶剂，柱层析分离得浅黄色液体 3.62 g ，收率为 45.9% 。
2- 苯甲酰氨基 -3(2- 氧代环戊基 ) 丙酸乙酯的合成
在 150 mL 三口瓶中， 加入 2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯 2.19 g （ 10 mmol ）、 N- 环戊烯吗啉 1.53 g （ 10mmol ）、甲醇 60 mL ，升温至回流状态，反应 2 h 。 然后减压蒸馏除去甲醇，再将醋酸水溶液（质量分数20% ） 40 mL 加入反应体系后升温至回流状态，反应4 h 。反应完毕，冷至室温分层，水相用乙酸乙酯（ 50mL×2 ）萃取，合并有机相并以饱和食盐水洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，分离纯化得白色固体 2.85 g ，收率为 94.1% 。
(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的合成
将上步所得2- 苯甲酰氨基 -3(2- 氧代环戊基 ) 丙酸乙酯置与 盐酸中回流3小时，过滤，减压蒸除溶剂水得棕色油状物，加入乙醚回流，蒸除乙醚，抽真空得白色略带棕色的泡末状晶体，在100 mL四颈瓶中加入25 mL苯甲醇(带干燥和碱液吸收装置)，冰-盐浴冷却至-10℃以下，磁力搅拌下缓慢滴加新蒸的二氯亚砜，控制滴加速度和反应温度。10 min左右滴加完毕，继续搅拌1 h。加入(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸，加热回流1 h，旋转蒸发溶剂甲醇及过量的二氯亚砜，至干，将上述固体物再用25 mL 2 mol／L HCl的甲醇溶液溶解，再加热回流1 h，旋转蒸发溶剂，得(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。
结果与讨论
在减压条件下，蒸除溶剂水后所得棕色油状物中，不可避免含有少量无机盐，沸石与盐酸反应有氯化钙生成，可先用丙酮溶解，过滤除去盐，蒸除丙酮后可得产品。2- 苯甲酰氨基 -3(2- 氧代环戊基 ) 丙酸乙酯可通过 2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯与 N- 环戊烯吗啉进行迈克尔加成反应进行合成，该反应收率较高，故仅对第 1 步缩合反应 2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯的合成工艺进行讨论。
催化剂对缩合反应收率的影响
选择以苯甲酰胺、丙酮酸乙酯为原料，以常见的甲苯为溶剂，以质量分数 0.1% 的对羟基苯甲醚作阻聚剂，考察催化剂及其用量对反应收率的影响，大部分无机酸对该反应都有较好
的催化活性，而对甲苯磺酸的催化效果。在催化剂的用量方面，使用摩尔分数 10% 的对甲苯磺酸时获得了最高的收率； 当使用摩尔分数 5% 的对甲苯磺酸时，反应时间延长，产物收率有所降低；而当使用摩尔分数 15% 的对甲苯磺酸时，目标产物的收率并没有明显的提高。 因此，选择摩尔分数 10% 的对甲苯磺酸为较优的催化剂用量。
反应介质对缩合反应收率的影响
在确定了催化剂及其用量后， 对反应介质进行了考察，在极性溶剂中，收率较低，在非极性溶剂（如甲苯、环己烷）中回流分水，效果较好，考虑到溶剂的溶解性以及高温对反应的影响， 溶剂以甲苯为宜。
阻聚剂对缩合反应收率的影响
由于目标产物暴露在外的双键， 易于发生自身的聚合，所以需要在反应体系里添加阻聚剂，以期减少目标产物的聚合。反应时间均为 6 h ， 阻聚剂用量为 2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯的摩尔分数 0.1% 的条件下，选择 3 种化合物对苯二酚、对羟基苯甲醚和甲基氢醌为阻聚剂，结果收率分别为 45.9% 、 45.7% 和 45.2% （基于 2- 苯甲酰氨基丙烯酸乙酯），表明，阻聚剂的种类对目标产物的收率影响不大，但考虑到体系的颜色，以对羟基苯甲醚颜色最浅。 所以，采用对羟基苯甲醚作阻聚剂为好。
参考文献
[1] Kondaiah; Vivekanandareddy; Reddy, L. Amarnath; Anurkar, Smita V.; Gurav; Ravikumar; Bhattacharya, Apurba; Bandichhor, Rakeshwar Synthetic Communications, 2011 , vol. 41, # 8 p. 1186 - 1191