背景及概述[1]
N-苄氧羰基-D-脯氨酸是一种氨基酸衍生物，可用于制备多西他赛手性侧链中间体。多西他赛(Docetaxel)是由红豆杉中分离得到的前体10-去乙酰基浆果赤霉素 (10-deacetylbaccatin III，简称10-DBAIII)在C13位引入侧链得到，为半合成紫杉类抗肿瘤药。
应用[1]
N-苄氧羰基-D-脯氨酸制备多西他赛手性侧链中间体（6）的方法如下：
(1)将苯甲醛(10.6g，0.1mol)、对甲氧基苯胺(13.5g，0.11mol)加入到羟基丙酮 /DMSO(体积比1∶9)混合溶液(90mL)中，加入N-苄氧羰基-D-脯氨酸(4.9g，0.02mol)， 室温搅拌反应12h；加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，经乙 醇重结晶得到化合物1(24.2g，收率85％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.63(s，3H)，3.75(br s，1H)，4.30(br s 1H)， 4.40(d，J＝2.6Hz，1H)，4.84(d，J＝2.6Hz，1H)，6.45-6.50(m，2H)，6.63-6.72(m，2H)，7.21-7.28(m. 1H)，7.30-7.39(m，4H)；13C-NMR(200MHz.CDCl3)δ(ppm)：25.2，55.7，59.1，80.7，114.8，115.1， 127.0，127.7，128.7，139.3，140.1，152.5，207.4.
(2)将化合物1(28.5g，0.1mol)溶于无水二氯甲烷(80mL)中，-20℃搅拌下，加入 三乙胺(50.6g，0.5mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g，0.1mol)，升至室温，搅拌反 应1h；加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，经乙酸乙酯重 结晶得到化合物2(24.6g，收率79％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.36(s，3H)，3.65(s，3H)，4.59(d，J＝4.8Hz，1H)，5.40(d， J＝4.8Hz，1H)，6.65-6.81(m，2H)，7.20-7.35(m，7H)；13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：26.7， 55.3，62.4，83.0，114.1，123.1，126.4，128.9，129.1，129.3，137.7，157.0，204.5.
(3)将化合物2(3.1g，0.01mol)溶于乙腈(150mL)中，0℃搅拌下，加入溶有硝酸 铈铵(27.4g，0.05mol)的水溶液(150mL)，搅拌30min；加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)， 升至室温，加入亚硫酸钠(6.3g，0.05mol)，反应12h；乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩， 经乙酸乙酯重结晶得到化合物3(1.7g，收率83％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，4.48(d，J＝4.1Hz，1H)，5.34(d，J＝4.1Hz， 1H)，7.26-7.42(m，5H)；13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：25.3，63.4，86.5，124.6，129.8，130.3， 136.8，149.2，153.9，207.1.
(4)在0℃下，将溴(7mL，136mmol)和NaOH(16g，400mmol)溶于100mL水中， 缓慢滴加溶有化合物3(2.75g，13.42mmol)的二氧六环溶液(15mL)，室温搅拌反应6h； 用二氯甲烷萃取，浓盐酸调pH＝1，过滤固体沉淀，经甲醇重结晶得到化合物4(1.89g，收 率78％)。
1H-NMR(200MHz，D2O)δ(ppm)3.86(s，3H)，4.23(d，J＝4.8Hz，1H)，4.35(d，J＝4.8Hz， 1H)，7.29-7.40(m，5H)；13C-NMR(200MHz，D2O)δ(ppm)：57.5，77.9，125.7，126.7，127.3，136.4， 180.0；ESI-MS m/z：212.0[M+H]+.
(5)将化合物4(18.1g，0.1mol)溶于甲醇/醋酸(体积比4∶1)混合溶液(100mL)中， 室温搅拌反应12h；减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯，水洗至中性，干燥，浓缩，经甲醇重结 晶得到化合物5(16.6g，收率85％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(br s，2H)，3.79(s，3H)，4.30(m，2H)，7.26-7.41 (m，5H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：52.3，57.8，75.0，126.6，127.5，128.4，141.9，173.6； ESI-MS m/z：218.0[M+Na]+.
(6)将化合物5(19.5g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入二碳酸二叔丁酯(26.2g， 0.12mol)，室温反应12h；减压浓缩，经甲醇重结晶得到化合物6(24.5g，收率83％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43(s，9H)，3.84(s，3H)，4.50(s，1H)，5.22(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.37(m，5H)；13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：28.1， 52.8，56.0，73.4，78.9，126.6，127.5，128.4，139.0，155.1，173.2；ESI-MS m/z：318.1[M+Na]+.
参考文献
[1] [中国发明] CN201110266815.0 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法