背景及概述[1][2]
吡啶及其衍生物广泛地分布于自然界。许多植物成分如生物碱等的结构中都含有吡啶环化合物。它们的用途非常广泛，可用于生产高附加值的精细化工产品，在制药工业、农药工业以及化学工业中占有重要地位。它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、燃料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂、合成材料等生产中不可缺少的重要原料。5-溴-2-甲基吡啶是一种重要的制药中间体，在心脑血管药和呼吸道药物的生产中具有广阔的前景，市场潜力巨大。目前其主要采用的合成方法为直接溴代法，由于涉及到取代基的定位效应，在反应时会有3位的异构体生成，其比例为45∶55，其沸点仅相差1.5℃，难以通过精馏等传统方法进行分离提纯，一般文献的报道对其提纯多以柱层析法分离得到纯品，此法即浪费时间，增加成本，而且不适宜大规模工业化生产。
应用[2-3]
5-溴-2-甲基吡啶是一种重要的制药中间体，在心脑血管药 物和呼吸道药物的生产中具有广阔的前景，市场潜力巨大。其应用举例如下：
1. 制备5-溴-2-吡啶甲酸的制备方法，包括以下步骤：以5-溴-2-甲基吡啶为原料，水为溶剂，加热到80℃，分批加入高锰酸钾，维持反应温度为85-90℃，加热时间为60-100min，将反应物蒸馏，过滤，调节pH值，冷却结晶。采用本发明的有益效果是：反应条件温和，易于操作，后处理简单，容易放大生产，非常适合工业化生产；催化效果好，收率高；原料价格便宜，生产成本低。反应方程式如下：
具体步骤如下：将5-溴-2-甲基吡啶（17.1g，0.1mol）加入250ml三口瓶中，加入100ml水，插上温度计和冷凝管，升温至80℃，分批加入高锰酸钾（31.6g，0.2mol），再维持反应温度为85℃反应60min，再蒸馏，过滤，用6mol/l盐酸调节pH为3-4，冷却至室温，用乙醇重结晶得产品，摩尔收率为75%。
2. 制备3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛是一种重要的医药中间体，市场前景良好，3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛能与氨基缩合形成含N的Schiff碱共轭体系，吡啶环上N原子和环外亚胺基C=N上的N原子均能与金属离子配位形成功能性配合物。以5-溴-2-甲基吡啶为起始原料，通过N-氧化、氰化、酸化、酯化、还原和醛化反应后，制备得到产物3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。该方法合成的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛纯度高、产率高，降低了生产成本，并且合成方法简单易行、绿色环保，为工业化生产提供理论和实验依据。反应过程如下：
具体反应步骤如下：
1)N-氧化反应：使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，氯仿为溶剂，在低温条件下氧化5-溴-2-甲基吡啶，得到5-溴-2-甲基吡啶氧化物，通过饱和NaHCO3溶液除去酸性物质，使用无水 Na2SO4进行干燥，最后经过过滤和浓缩得到黄色固体；
2)氰化反应：使用三甲基硅氰(TMSCN)为氰化剂，乙腈为溶剂，加入一定量的三乙胺在100℃条 件下搅拌反应过夜，反应得到的混合物经硅胶柱纯化得到类白色或白色固体产物3-溴-6- 甲基-2-氰基吡啶；
3)酸化：在浓HCl中、110℃下将氰基水解为羧基，过滤，滤液为酸化的粗产品，滤渣通过碱洗、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥，得到粗产物2，合并上述两个粗产品；
4)酯化：SOCl2将得到的羧酸酰氯化后与甲醇在80℃条件下进行酯化反应，用硅胶柱 纯化得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
5)还原：使用NaBH4为还原剂，乙醇为溶剂，在80℃条件下进行还原反应，反应结束后经 NaHCO3溶液洗涤、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥得到粗产品，用硅胶柱纯化粗产品得到白色液体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇；
6)醛：2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂，以乙腈为溶剂，50℃条件下进行氧化反应；用重结晶的方法进行纯化得到最终产品3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。
制备 [3-4]
方法1：一种5-溴-2-甲基-吡啶的合成方法，包括如下步骤：
1)利用6-甲基-3-吡啶甲酸为原料，在酸的存在下，与乙醇在30～80℃下反应生成6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯；
2)将6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯加入氨水中，在-5～60℃下反应4～10小时，得到6-甲基-3-吡啶甲酰胺；
3)将6-甲基-3-吡啶甲酰胺在含有卤素的氢氧化钠溶液中，温度为20～100℃下反应 1～6小时，得到6-甲基-3-氨基吡啶；
4)将6-甲基-3-氨基吡啶加入HBr溶液中，在催化量的CuBr存在下，滴加NaNO2溶液，温度控制在-10～20℃，反应1～6小时，得5-溴-2-甲基吡啶。
方法2：5-溴-2-甲基吡啶的制备方法，其步骤如下：
1)丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，接着滴加5-硝基-2-氯吡啶进缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得5-硝基-2-甲基吡啶；
2)5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化剂的催化下，加氢还原，抽滤并蒸干溶剂得5-氨基-2-甲基吡啶；
3)5-氨基-2-甲基吡啶先与酸生成盐，冷却至0～-10℃，滴加溴，然后滴加亚硝酸钠水溶液，之后将溶液调成碱性，再进行萃取、干燥、蒸干得5- 溴-2-甲基吡啶。合成路线如下：
具体如下：将丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和氢钠(4.8g，0.2mol)的混合物缓慢升温至90℃，搅拌1h，再升温至120℃搅拌30min后冷却至室温。滴加 5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N HCl(200mL)，升温回流4h后冷却至室温。碳酸钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h。抽虑，滤液减压蒸干溶剂溶剂得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.4g，94％。1HNMR(400 MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。
主要参考资料
[1] CN200910029228.2 一种5-溴-2-甲基吡啶的合成方法
[2] CN201510356878.3 一种5-溴-2-吡啶甲酸的制备方法
[3] CN201610505818.8 一种3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法
[4] CN200910097327.4 5-溴-2-甲基吡啶的制备方法