5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法

2022/8/29 14:44:39

5-溴-2-氯苯甲醛是一类重要的医药化工原料,可用于合成多个治疗糖尿病的药物,如Dapagliflozin、Ertugliflozin、Empagliflozin等。该化合物的制备方法,有多篇文献进行过报道。2-氯苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酸多采用溴化钠和溴酸钾氧化溴代, 产生的5-溴-2-氯苯甲酸和3-溴-2-氯苯甲酸的比例约为4:1,后处理使用有机溶剂萃取,混合溶剂重结晶,造成成本增加,且收率都较低。5-溴-2-氯苯甲醇的制备通常采用硼烷或者硼氢化钠/碘两种体系对5-溴-2-氯苯甲酸进行还原。但是硼烷易燃易爆,有毒,放大生产存在较大的安全隐患。用硼氢化钠/碘体系还原存在成本较高的缺点。

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制备方法

在专利文献W02003048101中报道了 5-溴-2-氯苯甲醛的制备,以5-溴-2-氯苯甲醇为原料,在 Pyridinium Chlorochromate)/CH2Cl混合溶剂中,氧化生成。在专利文献 W02004074270 中,使用的 PDC (重铬酸吡啶鎗,Pyridinium dichromate) /CH2Cl 氧化5-溴-2-氯苯甲醇。

专利文献W02005058943中使用的氧化剂为草酰氯/DMS0(Swern氧化)。这些条件中,Swern氧化反应温度要求较低,能耗高,反应会产生毒性大、极臭的硫醚,有EHS风险。PCC/PDC氧化使用铬金属,存在重金属污染的风险。而且混合溶剂重结晶,不利于溶剂回收套用。

2-氯苯甲酸采用NBS (N-溴代琥珀酰亚胺)/ 硫酸体系进行单溴化,提高了原料的选择性,降低了成本,产生的5-溴-2-氯苯甲酸和 3-溴-2-氯苯甲酸的比例提高到18:1,后处理时直接加水结晶纯化,省略了有机溶剂萃取工序,再用单一溶剂重结晶。这样既简化了工艺流程,又有利于溶剂的回收套用,得到的5-溴-2-氯苯甲酸纯度>99%,收率可达80%。

5-溴-2-氯苯甲酸通过硼氢化钠/硫酸体系还原,得到5-溴-2-氯苯甲醇。该还原体系比硼烷体系安全性更好,同时避免使用价格昂贵的碘,收率能达到95%,具有较大的成本优势。

5-溴-2-氯苯甲醇采用NaClO/TEMPO(四甲基吡啶)催化氧化,温度要求在0-10度左右,在避免重金属污染、降低能耗的同时,又保持收率在85-90%。

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