基本描述
2-羟基-3-三氟甲基吡啶的CAS号是22245-83-6,分子式是C6H4F3NO,以及分子量为163.1。熔点是150-153°C,沸点是223.7±40.0°C(Predicted),密度为1.398±0.06g/cm3(Predicted),酸度系数(pKa)为9.67±0.10(Predicted)。2-羟基-3-三氟甲基吡啶作为吡啶衍生物在化工领域,医农药等方面扮演着重要中间体角色[1]。
图1 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的结构式。
合成
图2 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成路线[2-4]。
方法一
将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(5g)在乙酸(50ml)和水(5ml)的混合物中的溶液回流7天。用水稀释混合物并加入6M NaOH溶液,直至达到pH 5-6。混合物用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥,真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并加入己烷。滤出沉淀,得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶。产率为4g. MS(ES+)m/z 164(MH+)。
方法二
将3-(三氟甲基)-2(1 W)-吡啶酮(D15)加入KOH (6.18 g),在室温下将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(10 g)加入丁二醇(20 mL)的二氯-3-(10 g)溶液中。反应混合物在90°C搅拌过夜。用HOAc中和反应,乙酸乙酯萃取得到的混合物,用硫酸钠干燥,浓缩得到目标产物2-羟基-3-三氟甲基吡啶(5.8 g)。MS (ES): C6H4F3NO。
方法三
2-氯-3-三氟吡啶(10;4.50g,25mmol)用2.7g粉末状KOH在100ml叔丁醇中处理。混合物在回流温度下搅拌10小时。蒸馏出大部分叔丁醇,用水稀释残余物并酸化。滤出沉淀的固体并用冷水洗涤(干燥量为2.6g)。通过用乙酸乙酯萃取,从含水滤液中进一步获得0.4g。合并的固体用于下一步。为了分析,将小作物溶于2N NaOH中,用乙酸乙酯洗涤,并用浓盐酸酸化碱性溶液。并在室温下放置。分离并升华沉淀的固体。2-羟基-3-三氟甲基吡啶(11),产率73%,Mp:148℃。红外光谱(KBr):厘米-1 2990-2800(m)、1685-1650(s)、1575(s)、1495(s)、1360(s)、1315(s)1165(s)、1135(s),1040(s),970(m),880(s)800(s)和780(s)。NMRδH(丙酮-d6):6.43(bs,1H,5-Py-H),7.77(bs,1 H,4-Py-H),7-93(bs,6H,6-Py)和12.22(bs,5H,OH);δC分别为115.8、120.2(q,JC-F=31.2 Hz)、123.1(q,j-F=271.1 Hz)、139.8、140.7和159.9(q,F=4.5 Hz)。MS m/z(%):164(9)、163(m+、100)、144(24)、135(48)、116(22)、115(75)、88(37)、85(12)和57(13)。
图3 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成路线[5]。
在2颈烧瓶中称量0.095克(1.0毫摩尔)2-羟基吡啶和0.056克(0.3毫摩尔)二茂铁,并用氩气置换容器内部。加入4.0ml二甲基亚砜、3.0mol/L三氟甲基碘1.0ml的二甲亚砜溶液和30%过氧化氢水溶液0.2ml并搅拌20分钟。搅拌期间,反应系统的温度为40°C至50°C。之后,将反应溶液冷却至室温。使用2,2,2-三氟乙醇作为内标,通过19F-NMR确认2-羟基-3-三氟甲基吡啶的形成(形成率68%)。通过柱层析,得到白色固体的2-羟基-3-三氟甲基吡啶(0.086g,产率53%)。1H-NMR(氘代氯仿):δ6.34(dd,J=6.9,5.6 Hz,1H),7.65(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=6.9Hz,1小时),1和3.25(brs,1H)。13C-NMR(氘代氯仿):δ105.6、120.4(q,JCF=31.4 Hz)、122.7(q,JCF=271.3Hz)、139.2140.7(q,J CF=4.9 Hz)、161.4.19F-NMR(氘代三氯甲烷):δ-66.0.MS(m/z):163[m]+。
应用
2-羟基-3-三氟甲基吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂,以及合成一系列产品(包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等)的起始物[6-7]。还可以用做催化剂,但用量不可过多,否则影响产品质量[8]。
危害
2-羟基-3-三氟甲基吡啶对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后,轻者有欣快或窒息感,继之出现抑郁、肌无力、呕吐;重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死。长期接触2-羟基-3-三氟甲基吡啶会出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。此外直接接触2-羟基-3-三氟甲基吡啶可引起皮炎。
参考文献
[1] P.L. Beaulieu, R. Coulombe, G. Fazal, S. Goulet, M. Poirier, J. Rancourt, T. Stammers, B. Thavonekham, 2-Acylaminobenzoic acid derivatives as viral polymerase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of hepatitis C, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany . 2008, p. 135pp.
[2] P.L. Beaulieu, P.J. Edwards, M. Poirier, J. Racourt, T.A. Stammers, Preparation of substituted carbonylaminobenzoic acid for use as viral polymerase inhibitors, Boehringer Ingelheim International G.m.b.H., Germany . 2009, p. 125pp.
[3] P.L. Beaulieu, P. Forgione, A. Gagnon, C. Godbout, J. Naud, M. Poirier, J. Racourt, T.A. Stammers, B. Thavonekham, Preparation of substituted carbonylaminobenzoic acid for use as viral polymerase inhibitors, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany . 2009, p. 170pp.
[4] J. Cai, D.J. Bennett, P.S. Jones, 1H-[1,2,3]Triazolo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin S inhibitors and their preparation and use for the treatment of diseases, N.V. Organon, Neth. . 2011, p. 112pp.
[5] D. Clausen, X. Fradera, L. Guo, Y. Han, S. He, X. Huang, J. Kozlowski, G. Li, J. Lim, T.A. Martinot, A. Pasternak, N. Sciammetta, A. Verras, L. Xiao, W. Yu, R. Zhang, Preparation of novel aryloxypiperidine pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2020, p. 146pp.
[6] E. Codd, S. Dax, C. Flores, M. Jetter, M. Youngman, Biaryl derived amides as modulators of vanilloid VR1 receptor and their preparation, pharmaceutical compositions and use in treatment and prevention of diseases, Janssen Pharmaceutica, N.V., Belg. . 2006, p. 255pp.
[7] V.J. Colandrea, G.A. Doherty, J.J. Hale, P. Huo, I.E. Legiec, L. Toth, P. Vachal, L. Yan, Preparation of five-membered heterocycle-substituted benzenepropanoic and related acids as selective S1P1 (EDG1) receptor agonists, Merck & Co., Inc., USA . 2005, p. 230 pp.
[8] A.P. Crew, M. Berlin, H. Dong, A. Ishchenko, A.M. Cacace, J.T. Chandler, Preparation and methods of use of bifunctional compounds comprising substituted pyrido[4,3-b]indoles and their analogs as Tau-protein targeting moieties, Arvinas Operations, Inc., USA . 2021, p. 944pp.