2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸

背景及概述^[1]

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸是制备盐酸阿考替胺的医药中间体，可由2,4,5-三羟基苯甲酸为原料，通过两步反应制备得到。

制备^[1]

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在反应瓶中加入2,4,5-三羟基苯甲酸(51.1g，0.3mol)、氢氧化钠(40g)和乙醇1000mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完成，反应液自然冷却，减压蒸除溶剂，加2000mL水，用3×1500mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×2000mL水洗涤至水层无色，用无水MgSO干燥，过滤，减压浓缩，得60.7g2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，HPLC纯度为99.4％，收率94.8％。

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成

向反应瓶中加入氢氧化钠20.0g(0.5mol)和水200mL，搅拌至澄清，然后将采用实施例1方法所制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.25mol)悬浮到碱溶液中，维持温度在50℃，搅拌约2.0h。TLC显示反应完全后，控制温度10℃以下，滴加稀盐酸调节pH值至4.5，搅拌、过滤、干燥，得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸47.0g，摩尔收率94.3％，HPLC纯度99.5％。

应用^[2]

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸制备盐酸阿考替胺的方法如下：

一种盐酸阿考替胺制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（式I化合物）与SOCl2反应得到中间体 2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(式II化合物)；

（2）将式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯(式III化合物)；

（3）将式III化合物与N,N-二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺；

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610696259.3 一种盐酸阿考替胺的制备方法