2,5-二甲基苯乙酸

背景及概述^[1]

2,5-二甲基苯乙酸是一种重要的精细化工中间体，它广泛应用在医药和农药领域，特别地，它是新型杀虫剂螺虫乙酯的关键中间体，该杀虫剂是迄今惟一具有双向内吸传导性能的杀虫剂。

制备^[1-4]

报道一、

在250mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入60mL无水四氢呋喃，3.46g的镁屑(分子量24.3，142.27mmol，1.1eq)和一小粒碘(15mg)，升温至60℃，缓慢滴加约十分之一的2,5-二甲基氯苄的四氢呋喃溶液[20g2,5-二甲基氯苄(分子量154.64，129.33mmol，1eq)溶于30mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色。缓慢滴加剩下的2,5-二甲基氯苄的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完。滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见。将反应液温度降至20℃，分批次地加入多聚甲醛(分子量30.03，155.2mmol，1.2eq，共4.66g，分成5次，一次932mg，每次间隔20分钟)，加完后保持20℃左右继续搅拌3小时。加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，负压蒸除四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压蒸干二氯甲烷，得到18.70g(分子量150.22，理论得到19.43g)白色固体，经HPLC检测纯度为97.3％，即为2,5-二甲基苯乙醇，质量收率93.64％。

(1H-NMR(CDCl3)δ:1.75(s,1H),2.32(s,3H),2.33(s,3H),2.88(t,2H),3.83(t,2H),6.98(d,1H),7.01(s,1H),7.08(d,1H))

在250mL四口瓶中，室温下加入80mL乙酸乙酯，上步反应得到的18.3g2,5-二甲基苯乙醇(分子量150.22，121.82mmol，1.0eq)，381.22mgTEMPO(分子量156.24，2.44mmol，0.02eq)。降温至5℃，缓慢滴加98.93g质量分数11％的次氯酸钠溶液(分子量74.44，146.19mmol，1.2eq)，滴加约半小时，滴毕搅拌30min。用30％的盐酸将水相pH调至5，然后将反应液升温至27～33℃，缓慢滴加亚氯酸钠水溶液(亚氯酸钠纯度为80％，分子量90.44，146.19mmol，1.2eq，16.53g亚氯酸钠溶于49.6g水，配成25％溶液)，约半小时滴完，滴完保温搅拌3h。静置分层，下层水相再用40mL乙酸乙酯萃取，合并有机相负压浓缩至干，得19.45g白色固体(分子量164.2，理论得到19.46g)，经HPLC检测纯度为96.9％，即为2,5-二甲基苯乙酸，收率97.65％。

(1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(s,3H),2.31(s,3H),3.63(s,2H),7.01(m,2H),7.08(d,1H))

报道二、

在250mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入60mL无水四氢呋喃，3.46g的镁屑(分子量24.3，142.27mmol，1.1eq)和一小粒碘(15mg)，升温至60℃，缓慢滴加约十分之一的2,5-二甲基氯苄的四氢呋喃溶液[20g2,5-二甲基氯苄(分子量154.64，129.33mmol，1eq)溶于30mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色。缓慢滴加剩下的2,5-二甲基氯苄的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完。滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见。将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的56.91g二氧化碳气体(分子量44，1.29mol，10eq)，通完后保持20℃左右继续搅拌1小时。加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压蒸干二氯甲烷，得到19.7g(分子量164.2，理论得到21.24g)白色固体，纯度99.3％，即为2,5-二甲基苯乙酸，质量收率92.10％。

(1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(s,3H),2.31(s,3H),3.63(s,2H),7.01(m,2H),7.08(d,1H))。

报道三、

（1）取16g对二甲苯、4.5g多聚甲醛置于250ml四颈瓶中，加入75ml冰醋酸搅拌均匀。室温下，在1000rpm剧烈搅拌的同时另取12ml47%（wt）溴化氢水溶液滴加到混合液中，1h左右滴加完毕，升温至60℃，回流反应4h。冷却至室温，溶液倒入300ml蒸馏水中，静置分液，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸馏(真空度为0.09MPa，温度为50℃)，蒸去冰醋酸和未反应的反应物后，得到2，5-二甲基溴化苄12.34g，收率62%。

（2）将10.0g2，5-二甲基溴化苄、2g氢氧化钠（2，5-二甲基溴化苄:氢氧化钠摩尔比1:1）、61g甲酸、9g水加入150ml反应釜中，加入0.17g碘化钾（2，5-二甲基溴化苄:碘化钾摩尔比50:1）、2.5g[RhCl(COD)]2、1.75g聚乙二醇。用N2通入反应釜内置换空气，升温至40℃通入CO气体直至压力不降，反应6h。待反应完毕后降至室温，再用N2置换反应釜内气体，将反应液转入150ml分液漏斗，静置分层。取出水相，留有催化剂的有机相用于下一次反应。水相用浓盐酸酸化至pH=1，得白色片状晶体，过滤，烘干，即得2，5-二甲基苯乙酸成品3.86g，收率47%。

报道四、

(1)氯甲基化反应

在500ml的四口烧瓶中加入多聚甲醛48g，对二甲苯106g，溴化1‑丁基‑3‑甲基咪唑10g，浓度为36％的浓盐酸3.2g，搅拌均匀后升温，温度升至80‑85℃时充入氯化氢气体，氯化氢气体冲入完毕后保温0.5小时，然后降至室温后再静置分层，上层为有机层，下层为水层。将水层减压脱水，脱水后的离子液体可循环使用。有机层转入500ml的四口烧瓶中减压精馏，脱溶后最终得到2，5‑二甲基苄氯139.3g，收率90.1％。

(2)羰基化、水解反应

在1000ml的高压釜中加入上述精馏产品2，5‑二甲基苄氯70.0g，三乙胺137.5g，二(三苯基膦)二氯化钯0.3g，水81g，叔戊醇168.0g，用N2置换三次后升温至70℃，在70‑75℃条件下，通入CO气体直至压力不降，待反应完毕后降温至40℃，泄压，再用N2置换三次，将反应液转入1000ml的四口烧瓶中，在N2保护下加入30％液碱120.0g，在60℃搅拌1h后静置分层，上层为有机层，下层为水层。向水层中滴加浓度为36％盐酸57.6g，调至PH＝1，保温1小时后过滤，真空干燥后得到2，5‑二甲基苯乙酸64.4g，收率87.2％；最后，可向滤液中加入少量重金属捕捉剂及絮凝剂，过滤得到催化剂，该催化剂可回收套用

参考文献

[1][中国发明]CN201910644783.X一种通过2,5-二甲基苄卤合成2,5-二甲基苯乙酸的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201910644785.9一种2,5-二甲基苯乙酸的制备方法

[3][中国发明]CN201410030656.8一种2，5-二甲基苯乙酸的合成方法