背景及概述
2-溴-6-氟吡啶主要用于有机合成，在医药工业中用于合成心脏病类药双异丙吡胺（磷酸丙吡胺）等。丙吡胺药物用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室性心动过速和心室纤颤的复发，亦可用于房性早搏、阵发性房性心动过速、室性早搏等。2-溴-6-氟吡啶作为丙吡胺药物合成中间体，研究其合成方法对于提高合成产品质量，减少副产物含量具有重要意义。
制备
以2-溴吡啶为原料，经过混酸硝化，硝基还原，重氮化及席曼反应引入氟原子等步骤合成2-溴-6-氟吡啶。该路线简化了实验操作，避免了文献报道[1]的在原料2-氯-5-氨基吡啶的合成、中间产物的分离和最终产品的纯化过程中出现的收率低以及纯度不高的问题。各步反应比较适宜的工艺条件(反应温度，反应时间，摩尔收率)分别为，硝化反应：45℃，2h，41%；硝基还原：回流,1 h,90%;重氮化：-5℃-0℃，2 h,81.4%;席曼反应:130℃,0.5 h, 两步反应总收率为51.6%。其合成反应式如下图：
图1 2-溴-6-氟吡啶的合成反应式
实验操作：
2-溴-6-硝基吡啶的合成
向 250 mL 的四口反应瓶中投入硫酸(75.4 mL，1.4 mol)，再将 2-溴吡啶(18.8 g，0.2 mol)缓慢加入到硫酸溶液中，放热冒烟，控制过程温度于 50℃以下，冷却至 40℃以下，向体系中滴加发烟硝酸(10 mL，0.24 mol)。于 45℃反应 2 h，反应结束后，于室温下搅拌 4 h，将反应液倒入冰水中，用氨水中和至 pH=7，抽滤，干燥，得到固体 21.2 g，TLC 分析存在两种组分，用 250 mL 水重结晶，并加入活性炭脱色。趁热抽滤，待滤液冷却至 65℃时再次抽滤，得固体 11.4 g，滤液继续冷却，收率 41%。
2-溴-6-氨基吡啶的合成
将还原铁粉(8.54 g，0.15 mol)，乙酸(1.1 mL，0.02 mol)及 100 mL 水投入 250 mL 四口反应瓶中，加热回流 15 min，冷却至 85℃，缓慢加入(3)(10.9 g，0.06 mol)，反应放热，加完后加热回流 1 h，反应完全，冷却至室温，抽滤，滤渣水洗，合并滤液，向滤液中加入 0.2 g 保险粉，防止产物被氧化，在进行下一步反应之前，将溶液旋转蒸发得固体，收率 90%。
氟硼酸重氮盐的合成
立即向上述由溶液旋转蒸发得到的固体中加入 40%HBF 4 水溶液(30 mL，0.54 mol)，搅拌使固体全部溶解后加入乙醇(100 mL)，冰盐浴冷却至0℃以下，滴加亚硝酸异戊酯(8 mL，0.06 mol)，控制温度不超过 0℃，并于 0℃以下搅拌反应 2 h，反应完全后加入四氢呋喃(100 mL)，冷却至 0℃以下，抽滤，固体用四氢呋喃(10 mL)洗涤两次后放入真空干燥器中干燥得 12.2 g，收率 81.4%。
2-溴-6-氟吡啶的合成
将氟硼酸重氮盐(25 g，0.1 mol)投入干燥的 500 mL 三口反应瓶中，加热至 130℃，固体分解，反应瓶中有白烟冒出，继续加热使白烟冒尽，固体分解完全。配制 40%NaOH 溶液(155 mL)，将冷凝管上的固体洗到反应瓶中，加热回流，由于产品易升华，冷凝管上不断有固体析出，将固体收集，重复上述操作，得固体 5.8 g，收率 51.6%。
结果与讨论
2-溴-6-硝基吡啶的合成条件
硝酸在浓硫酸作用下质子化，失水产生的硝基正离子进攻吡啶环， 在 2-溴吡啶的 3 位、5 位发生亲电取代反应，分别形成 2-氨基-3-硝基吡啶和 2-溴-6-硝基吡啶。浓硫酸的用量对硝酸的质子化有较大影响，从而影响了硝酸的硝化能力。分别以不同摩尔比的反应物进行实验，发现 2-溴吡啶、浓硫酸和发烟硝酸的反应摩尔比为 1:7:1.2 时收率较为理想。由于生成目标产物的同时也会生成 2-氨基-3-硝基吡啶，因此需要通过脱色、重结晶等步骤进行提纯。不同温度下两种产物在水中的溶解度不同，以水为重结晶溶剂，通过数显恒温水浴控温，比较不同抽滤温度下2-溴-6-硝基吡啶的收率和纯度。在 65℃下进行抽滤较为理想，2-溴-6-硝基吡啶的收率可达 41%，纯度达 96.8%。
2-溴-6-氨基吡啶的合成条件
金属在水介质中还原硝基化合物的过程，理论上同金属的腐蚀过程是一致的。铁屑的组成中含有比铁不活泼的元素，当铁屑和水溶液接触时，这些不活泼元素能够与铁组成微电池，铁为负极，不活泼元素为正极。在负极上，铁不断被氧化腐蚀为铁离子，生成氢氧化亚铁和氢氧化铁，同时，硝基化合物不断被还原成氨基化合物。理论上还原每摩尔硝基化合物需 2.25 mol 铁屑，但通过实验发现，还原铁粉与2-乙酰氨基-5-硝基吡啶摩尔比为 2.5:1 时比较理想，铁粉用量再增加，收率已不明显，而铁粉用量减少，反应不完全，导致收率降低。当使用化学纯的纯铁及蒸馏水还原硝基时，无论在煮沸或低温条件下，还原速度都很慢。向水相中加入电解质，可以促进还原反应，并且电解质的浓度对反应有着十分重要的影响。
氟硼酸重氮盐的合成条件
重氮化反应的机理是一级胺与重氮化试剂(如三氧化二氮、亚硝酸或亚硝酸盐)及过量的酸在低温下反应，通过一系列质子转移生成重氮盐。重氮化试剂的形式与所用的无机酸有关。当使用较强的酸时，重氮化试剂是质子化的亚硝酸和亚硝酰正离子。因此重氮化反应中，控制适当的 pH 值十分重要。芳香族一级胺碱性较弱，需要用较强的亚硝化试剂，所以通常在较强的酸性下进行反应。席曼反应是重氮盐和氟硼酸反应，生成溶解度较小的氟硼酸重氮盐，然后加热分解产生氟化物。氟硼酸重氮盐也可用氟硼酸亚硝直接与一级胺反应制得。本文采用氟硼酸、亚硝酸异戊酯先反应生成氟硼酸亚硝，然后与(4)直接生成氟硼酸重氮盐和水的方法。
参考文献
Tetrahedron Letters, 2010 , vol. 51, # 14 p. 1906 - 1909