背景及概述
6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯是合成具降血脂、抗肿瘤增殖活性化合物、农药杀虫剂的关键中间体. 近年来哒嗪衍生物颇受研究者的关注, 如: 哒嗪咪唑酰胺类化合物对人类硬酯酰辅酶脱氢酶(SCD1)具有纳摩尔级的抑制活性, 噻吩哒嗪衍生物有很好的抑制肿瘤增殖的作用, 4-苯基取代哒嗪类化合物具有很好的杀虫活性以及 3-取代苯氧甲基-6-氯哒嗪衍生物具有较强的除草活性等多方面的活性. 目前国内有厂家称可供应 6-氯哒嗪-3-甲酸, 但仅是小量供应且价格昂贵. 所以需要找到一条操作简单, 成本低廉的合成方法来合成该中间体.
制备
该化合物的合成文献报道主要有以下三条路线: 文献报道以1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮为起始原料经三氯氧磷氯代, 在二(二苯基磷)-二茂铁和醋酸钯催化下与甲醇和一氧化碳反应得到目标化合物, 最后一步收率只有29%, 且催化剂价格昂贵, 设备要求高不易达到. 文献[1]报道以 α-酮戊二酸二甲酯为起始原料经水合肼环合得到6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪- 3-甲酸甲酯, 然后经 4-甲氧基苄基氯(PMB)进行氮保护,用二氧化锰氧化芳构化脱氢得到氮保护的 6-氧代哒嗪-3-甲酸甲酯, 最后经脱保护和氯代得到目标化合物, 该路线起始原料较贵且二氧化锰氧化芳构化收率只有30%, 总收率只有 9.2%, 不适合大量合成. 另外文献[1]报道了 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的合成方法, 该法以糠醇为起始原料, 经醇解与水合肼环和, 再经溴代消除得到 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮, 该法原料易得, 收率较高. 可作为合成 6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的中间体.本文以乙酰丙酸乙酯(2)为起始原料, 经过环合、溴代、消除、重铬酸钾氧化、酯化、POCl 3 氯代 6 步反应合成 6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1).合成路线见图1 . 该路线原料易得, 成本低廉, 反应操作简单, 总收率达到 42%。可规模化制备。
试验发现乙酰丙酸乙酯与水合肼环合时, 水合肼与乙酰丙酸乙酯的物质的量比以1∶1.2为宜, 增加水合肼投料量产率无明显提高, 减少其投料量收率下降.在合成 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)时, 因为反应产生大量 HBr 气体, 需要缓慢滴加溴, 否则容易冲料. 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3)与溴素反应后, 容易形成 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)的氢溴酸盐,溴代消除后抽滤出产品, 干燥后再用醋酸钠游离出 5. 本文省去这一操作, 减压蒸去部分溶剂后, 直接加入醋酸钠反应,可减少处理过程中的损失, 提高了收率. 在合成 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(6)时, 采用 10%的稀硝酸作氧化剂就能得到产物, 但是收率太低. 我们在重复时收率也很低. 另外该文献报道采用浓硫酸作溶剂, 重铬酸钾作氧化剂, 50 ℃下反应 2 h,收率能达到 60%。实验发现在反应液里加入少量稀硝酸并在较低的温度下反应能取得满意的效果。
图1 6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成路线图
合成方法
4,5- 二氢 -6- 甲基 -3(2 H )- 哒嗪酮 ( 3 ) 的合成
向 500 mL 三颈瓶中置入乙酰丙酸乙酯(2) 100.0 g(0.6944 mol), 95%乙醇 200 mL, 冰水浴下缓慢加入水合肼 41.62 g (0.8324 mol), 加热回流 1 h, 冷却, 析出固体,抽滤, 得白色片状晶体 69.24 g, 滤液减压蒸去大部分溶剂, 置于冰箱中冷冻, 又析出5.86 g白色晶体, 干燥, 共得 75.10 g 白色固体 3.
6- 甲基 -3(2 H )- 哒嗪酮 ( 5 ) 的合成
将 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3) 60.0 g (0.5358mol)置入1000 mL三颈瓶中, 加冰醋酸200 mL溶解, 冰水浴下缓慢滴入液溴 30 mL (0.5812 mol), 滴完后缓慢升温至回流, 加热回流 10 min, 减压蒸去溶剂剩余大约80 mL, 加入无水乙酸钠34.38 g (0.5812 mol), 悬浊液加热回流 1 h. 溶剂减压蒸馏除去, 残余物倒入冰水中, 析出白色固体, 抽滤, 干燥得 49.50 g 产物 5, 收率 84%.
6- 氧代 -1,6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸 ( 6 ) 的合成
在带机械搅拌的 2000 mL 三颈瓶中, 加入 5 mL10%稀硝酸, 98%浓硫酸 500 mL, 化合物 5 49.50 g(0.4545 mol), 冰盐浴冷却至－5 , ℃ 少量多次加入重铬酸钾 268.4 g (0.9090 mol), 加完后拆去冰盐浴, 30 ℃下搅拌 2 h, 反应液由橙红色变为墨绿色, 并有棕色气体放出. 搅拌下将反应液倒入 2000 g 碎冰中, 析出大量白色固体, 抽滤, 干燥得粗产物 54.12 g. 用水重结晶得39.45 g 白色粉末 6. 收率 62%。
6- 氧代 -1,6- 二氢哒嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 7 ) 的合成
在 500 mL 三颈瓶加入化合物 6 39.45 g (0.2818mol), 甲醇 300 mL, 浓硫酸 5 mL, 回流反应 24 h, 反应液由混浊变为澄清, 减压蒸去溶剂, 得到白色固体, 缓缓加入水 200 mL, 抽滤, 干燥得 42.63 g 白色固体 7, 收率 98%.
6- 氯 - 哒嗪 -3- 甲酸甲酯 ( 1 ) 的合成
向 500 mL 三颈瓶中加入 POCl 3 200 mL, 冰盐浴下分批加入化合物 7 40 g (0.2597 mol), 搅拌至常温, 常温搅拌 4 h, 反应液由淡黄色悬浊液变为黑色溶液, 待反应液温度降到常温, 升温至 50 ℃反应 10 h, 减压回收POCl 3 126 mL, 搅拌下将残余物倾至 1000 g 碎冰中, 析出棕色固体, 抽滤得土褐色粗产物 52.37 g, 乙醇重结晶得 38.44 g 白色针状结晶 1, 收率 86%.
结论
本文设计改进了 6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成工艺,起始原料廉价易得, 经 6 步反应总收率达到 42%, 反应对设备的要求很低, 后处理简单, 分离纯化容易, 且相对于当前的市场情况有一定的成本优势, 可规模化生产, 这对于有广泛用途的哒嗪衍生物的制备有重要意义. 另外在氧化不稳定环的甲基成羧基时, 加入少量稀硝酸可以增强氧化能力, 使反应温度降低, 从而减少环被破坏, 拓宽了该类型反应的应用.
参考文献
WO2007/71023 A1, ;