背景及概述
2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮是制备依托考昔 (etoricoxib)的关键中间体。依托考昔化学名为 5- 氯 -6'- 甲基 -3-[4-( 甲磺酰基 ) 苯基 ]-2,3'- 联吡啶，是由 Merck 公司开发的一种高选择性环氧化酶 -2(COX-2) 抑制剂，2002 年首先在英国上市，2008年在中国上市，用于急性痛风性关节炎的治疗，是目前国内唯一获批用于急性痛风性关节炎的 COX-2抑制剂，商品名为安康信。
制备
以4- 甲磺酰基苯乙酸为起始物料，经制备锂盐与6- 甲基吡啶 -3- 羧酸甲酯反应制备目标化合物2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮[1]。其合成反应式见下图：
图1 2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮的合成反应式
实验操作：
4- 甲磺酰基苯乙酸锂
将4- 甲磺酰基苯乙酸(100 g，0.47 mol) 和甲醇 (300 ml) 加入反应瓶中，加热至 30 ～ 35 ℃至全部溶解，滴加一水合氢氧化锂 (21.2 g，0.5 mol) 的甲醇 (200 ml) 溶液，滴毕反应 2 h，降温至 0 ～ 5 ℃搅拌 2 h，抽滤，滤饼用冰甲醇 (50 ml) 洗涤，80 ℃减压干燥得白色固体 4- 甲磺酰基苯乙酸锂(97.6 g，95％ )，mp>300 ℃。 1 H NMR(400 MHzDMSO-d 6 ): 7.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz,2H), 3.43(s, 2H), 3.16(s, 3H)。
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-乙酮
氮气保护下，将4- 甲磺酰基苯乙酸锂(50 g，0.23 mol) 溶于THF(1000 ml) 中，加热至 65 ～ 70 ℃，同时滴加1.7 mol/L 叔丁基氯化镁的 THF 溶液 (215 ml，0.36 mol) 和 4(23 g，0.15 mol) 的 THF 溶液 (100 ml)，1 h 内滴完，搅拌反应 1 h，降至室温，加水 (500 ml)淬灭反应，加浓盐酸 (75 ml) 搅拌 30 min，分液，水相用甲基叔丁醚 (200 ml×2) 洗涤，加 30％氢氧化钠溶液 (35 ml)，30 ～ 40 ℃搅拌 30 min，抽滤，滤饼水洗至中性，用乙酸乙酯 (150 ml) 重结晶，抽滤，滤饼 50 ℃减压干燥 8 h，得淡黄色固体2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(32.5 g，75％ )，mp 170 ～ 172 ℃。LC-MS(m/z): 290[M+H]+；1 H NMR(400 MHz,CDCl 3 ) 9.13(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17(dd, J=2.4 Hz、8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4 Hz,2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 3.06(s, 3H), 2.65(s, 3H)。
参考文献
US2012/232281 A1, 2012 ;