2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯,英文名为Ethyl 2,4,5-trifluorobenzoylacetate,常温常压下为白色至灰白色固体, 2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯主要用作有机合成和医药化学中间体,是新型氟喹诺酮类广谱抗菌药物分子德拉沙星合成中间体。
合成方法
图1 2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯的合成路线
在反应器中加入2,4,5-三氟苯甲酸(139.5千克,792摩尔)、甲苯(613千克)和N,N-二甲基甲酰胺(8.4千克),随后再往反应体系中加入亚硫酰氯(139.4千克,1.58当量),将得到的混合物在搅拌的状态下加热至60±5度,直到起始原料酸被消耗掉(通常3小时)。反应结束后,将反应混合物物冷却至25度,在真空下蒸馏该溶液,直到剩下约750升。然后加入新鲜的甲苯(600公斤),并进行第二次蒸馏至750升。将乙基丙二酸钾(50.8公斤,298摩尔)、氯化镁(34.5公斤,362摩尔)和甲苯(130公斤)加入另一个反应器中,冷却至约0度,然后向该混合物中加入四氢呋喃(265公斤),同时保持温度<10度。再次将浆液冷却至0度,加入三乙胺(75公斤,742摩尔)。将悬浮液加热至50度并搅拌反应1小时,此时溶液会明显变澄清,将悬浮液重新冷却至零度并搅拌反应1小时,在50分钟内将预先冷至0度的酰氯甲苯溶液(163千克)加入反应体系中,同时保持温度低于-10度(反应器夹套设置在-10度)。将黄色悬浮液加入盐酸中(309公斤水和98公斤浓盐酸),合并有机层,在真空中浓缩,得到的浆液加热到45度,直到所有的固体溶解,然后将溶液冷却至0度,并向所得浆液中加入水(112公斤),过滤,用50%的冷乙醇水溶液清洗滤饼,在真空下干燥即可得到目标产物2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯。[1]
用途
2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯常用作医药化学和有机合成中间体,例如可用于合成新型氟喹诺酮类广谱抗菌药物分子德拉沙星,德拉沙星是一种新型的氟喹诺酮类广谱抗菌药,具有阴离子特性,在酸性条件下具有较好的抗菌活性。通过抑制细菌DNA的复制过程,从而达到杀菌的作用。对革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌和厌氧菌都具有较好的抗菌活性。在有机合成转化中,结构中的羰基和酯基之间的亚甲基可以在碱性条件下生成碳负离子,得到的碳负离子具有一定的亲核性可以进行后续的衍生化反应。
参考文献
[1] Barnes, David M. et al Organic Process Research & Development, 10(4), 803-807; 2006