背景及概述
(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)，是一种重要的脯氨酸类似物，在多肽化学、不对称催化合成和药物中间体合成等领域均有广泛应用。近年来，随着抗丙肝新药研究的兴起，1 开始用于 HCVNS3/4A 蛋白酶拟肽类抑制剂的合成。目前，该类抗丙肝新药已进入临床研究阶段。
制备
1 的合成报道相对较少。以(Ｒ)-( + )-#-甲基苄胺和乙醛酸酯为原料，苯-甲苯为溶剂，经回流反应制得 (Ｒ，Z)-乙基 2-［(1-苯乙基)亚胺］羧酸酯; 在三氟化硼乙醚催化下于 － 78℃ 与环戊二烯发生氮杂Diels-Alder 反应制得(1S，3S，4Ｒ)-乙基 2-［(S)-1-苯乙基］-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯;经还原、缩合和水解等反应合成 1[1]，总收率 5% ～50%。该路线涉及高毒性溶剂(苯)和敏感试剂(三氟化硼乙醚)，反应条件较苛刻 ( 高温和－78 ℃)，不利于放大生产。
本文在文献方法基础上，对合成 1 的几步关键反应进行了探索和改进。以(Ｒ)-( + )-#-甲基苄胺为起始原料，DCM 为溶剂，无水硫酸钠为脱水剂，于 0 ℃与乙醛酸乙酯反应制得(Ｒ，Z)-乙基 2-［(1-苯乙基)亚胺］羧酸酯;在三氟乙酸催化下与环戊二烯发生 Diels － Alder 反应制得(1S，3S，4Ｒ)-乙基 2-［(S)-1-苯乙基］-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯;经钯碳催化-还原，脱除苄基制得(1Ｒ，3S，4S)-乙基 2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯; 用 Boc 保护得(1Ｒ，3S，4S)-2-苄基 3-乙基 2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸酯; 经水解合成(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，总收率66%，其结构经 1 H NMＲ 和 ESI-MS 确证。
图1 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成路线图
实验操作：
3 的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入乙醛酸乙酯36.0 g(353 mmol)，DCM 200 mL 和无水硫酸钠60.2 g，搅拌下于0 ℃滴加240.6 g(335 mmol)，滴毕，反应5 h。抽滤，滤液旋干溶剂，用石油醚(2 ×100 mL) 洗涤得黄色液体 366.6 g，收率 97%;1 H NMＲ δ: 7. 72(m，1H)，7.34(m，4H)，7.27(m，1H)，4.61(q，J = 6.7 Hz，1H)，4.34(qd，J =7.1Hz，2.6 Hz，2H)，1. 62(d，J = 6. 7 Hz，3H)，1.34(t，J = 7.1 Hz，3H); ESI-MS m/z:206.1{［M +H］+}。
4 的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入 3 1.5 g(300mmol)，DMF 200 mL，CF3CO2H 23.5 mL，环戊二烯 40.0 g(600 mmol)和水 1 mL，搅拌下于室温反应过夜。倒入 NaOH 溶液(500 mL)中，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱色谱［洗脱剂 A: V(PE) ∶ V(EA) = 20 ∶ 1］纯化得黄色液体 462.6 g，收率 77%;1 H NMＲ δ: 7. 28(m，2H)，7.18(m，3H)，6.42(s，1H)，6.26(d，J =5.4 Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.80(dd，J = 7.1Hz，3.6 Hz，2H)，3. 03(q，J = 6.4 Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.21(s，1H)，2.12(d，J =8.3 Hz，1H)，1.41(d，J =6.6 Hz，4H)，0.94 (t，J =7. 1Hz，3H); ESI-MS m/z: 272.2{［M +H］+}。
5 的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入 4 40． 7 g(150mmol)，混合溶剂［V(MeOH)∶ V(EA) =1 ∶2］300 mL和10%Pd/C 5．0 g，于 3 MPa 氢压下反应过夜。滤除 Pd/C，滤液旋干溶剂得橙黄色液体5 25．5 g，收率99%;1 H NMＲ δ:4.18(q，J =7.1 Hz，2H)，3.58(s，1H)，3.35(s，1H)，2. 64(s，1H)，2. 15(s，3H)，1.60 ～1. 40(m，4H)，1. 28(d，J = 7. 2 Hz，3H);ESI-MS m/z: 170.1{［M +H］+ }。
6 的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入 533.9 g(200mmol)，THF 200 mL，碳酸钠25.5 g 和水100 mL，搅拌 下 于 0 ℃ 缓慢滴加 Boc-Cl 30 mL (210mmol)，滴毕(2 ～3 h)，于室温反应过夜。加入冰水 300 mL，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱色谱(洗脱剂:A =20 ∶ 1)纯化得无色油状液体 656.4 g，收率 93%;1 H NMＲ δ: 7.37(m，3H)，7.30(m，2H)，5.11(ddd，J = 49.5Hz，24.7 Hz，10.4 Hz，2H)，4.38(d，J = 26.8Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.85(d，J =23.2 Hz，1H)，2.70(s，1H)，1.95(d，J =10.0 Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.51(dd，J =7.5Hz，4.4 Hz，1H)，1.30 ～1.14(m，5H); ESI-MSm/z: 304． 2{［M + H］ + }。
(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入 656.0 g(185mmol)，甲醇 200 mL，水 100 mL 和 LiOH·H2O约14.0 g，搅拌下于室温反应过夜。倒入水(300mL)中，用 1 mol·L－1 盐酸调至 pH 3，分液，水相用 DCM(3 ×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用混合溶剂(A =3 ∶ 1)重结晶得无色液体 148.8 g，收率 96%;1 H NMＲδ: 7.37(m，4H)，7.29(m，1H)，5.20(s，2H)，4.28(s，1H)，3.91(s，1H)，2.98(s，1H)，1.81(m，2H)，1.66(dd，J =9.8 Hz，4.3 Hz，2H)，1.49(m，1H)，1.40(d，J =10.3 Hz，1H); ESI-MS m/z: 276.1{［M + H］ + }。
结果与讨论
合成． 3 时，用硫酸钠为除水剂，避免了文献［1］ 所使用的高温回流带水法，同时用 DCM 替换混合溶剂(苯-甲苯)，毒性较小，收率较高。合成 4 时，用三氟乙酸和少量水代替三氟化硼乙醚，反应温度为室温，可大大降低生产成本，提升反应安全性，收率较高。合成 6 时，用碳酸钠替代氢氧化钠，收率由 70%提高至 93%。
结论
以(Ｒ)-( + )-#-甲基苄胺为原料，合成了(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)。该反应操作简便，条件温和，成本较低，总收率由 50% 提高至 66%，是一种较好的合成(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的方法。
参考文献
[1]Brandt P，Andersson P G． Exploring the chemistry of 3-substituted 2-azanorbornyls in asymmetric catalysis［J］． Synlett，2000，8:1092 －1106．