简介
色谱中的固定相对于样品的分离起着重要的作用,因此,人们研究并制备了各种色谱固定相材料,间溴苯酚由于具有较好的稳定性且不易挥发等特性,在色谱分析中的潜力被逐渐开发[1]。有研究人员合成了一种脂肪酸结构的间溴苯酚,该化合物在气相色谱分析中作为表面活性剂,对混合物达到了达到了很好的效果。另外,间溴苯酚作为一种糖类物质的识别体,具有价格低廉且稳定的特点,基于它可以与相领的顺位或间位羟基化合物紧密、可逆结合生成稳定的环酯,间溴苯酚作为识别物质在糖类传感器、生物分离等领域被广泛应用[2-3]。
图1间溴苯酚的结构式。
合成
图2间溴苯酚的合成路线[4]。
将蒸馏出来的SbCl5 (0.2 mL, 1.5 mmol)滴加到甲基醚(1 mmol)和无酸性MeCN (2.0 mL)在0℃氮气气氛下搅拌15分钟的混合物中。将所得混合物的温度降至环境温度。一旦反应完成,溶剂在减压下蒸发。用NaHCO3处理配合物2小时(注意:五氯化锑与水发生爆炸反应,该操作应在通风良好的通风柜中进行),并用CH2Cl2 (4 × 25 mL)提取混合物。通过加入1 M HCl将水溶液酸化至pH值2。然后用CH2Cl2 (4 × 25 mL)萃取,Na2SO4干燥,减压蒸发得到相应产品间溴苯酚(收率78-95%)。合成路线如图2所示。
图3间溴苯酚的合成路线[5]。
在0℃下向甲磺酸3-溴代苯基酯(502 mg,2.00 mmol,1.00当量)在THF(2.0 mL)中的溶液中加入新制备的LDA在THF中的溶液(3.00 mmol、1.50当量)。5分钟后,加入5%HCl水溶液(10mL),然后加入EtOAc(20mL)。分离相并用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化,用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱,得到95%产率的标题化合物间溴苯酚。合成路线如图3所示。
图4间溴苯酚的合成路线[6]。
向微波管中加入甲基芳基醚(2.0mmol)和1-正丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物(1.32g,6.0mmol)。用氩气冲洗反应管,然后在通过气流冷却的同时以20W照射40分钟(功率控制模式)。冷却至室温后,用1N HCl溶液酸化反应混合物,并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤,用MgSO4干燥,并在真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法(正己烷中的EtOAc)纯化粗产物间溴苯酚,黄色固体(320 mg,93%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ=7.10(t,J=8.0 Hz,1 H),7.05-7.08(m,1 H,7.02(t,J=2.0 Hz,1 H),6.76-6.78(m、1 H)、5.24(s,1 H。13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=156.6、131.1、124.2、123.0、119.1、114.5。MS(EI):m/z=172[m+]。合成路线如图4所示。
毒理
将斑马鱼胚胎分别暴露于不同浓度的间溴苯酚水溶液中。6天的发育试验结果表明,间溴苯酚能够在斑马鱼胚胎发育过程中引起一系列的不良影响,包括孵化抑制、心率下降、自主运动异常、生长抑制以及多种致畸作用[7]。为进一步探究间溴苯酚引起斑马鱼胚胎发育异常的机制,使用焚光定量法检测暴露于和苯醚甲环唑后,斑马鱼胚胎中与发育相关的个基因的表达量变化。结果发现处理后,斑马鱼胚胎、和这四个基因表达水平显著下降,而和表达显著上调。同时伴随着这些酶的编码基因表达水平显著下调,而成鱼肝脏中的抗氧化因子被抑制程度要高于胚胎[8]。含量测定结果发现斑马鱼成鱼肝脏暴露后出现了明显的脂质过氧化,而在胚胎中并未发现含量显著变化。因此间溴苯酚对水生生物可能存在潜在的毒性效应。可能会刺激鱼类的抗氧化酶系统等。
参考文献
[1] D. Liu, J. Papillon, S. Peukert, J.J. Powers, 1,3-Substituted cyclobutyl derivs. as TRPV1 inhibitors and their preparation, Novartis AG, Switz. . 2022, p. 302pp.
[2] M. Kim, D.H. Lee, D. Kim, J. Song, S. Park, Preparation of aromatic heterocyclic compounds as organic electroluminescent device materials, LG Chem, Ltd., S. Korea . 2022, p. 243pp.
[3] D.L. Sloman, G. Chessari, P. Schoepf, S. Howard, Y. Kawai, K. Shibata, H. Asakura, T. Uno, T. Sagara, M. Nakamura, Y. Kobayakawa, D.J. Bennett, I. Bharathan, T.H. Graham, Y. Han, Z. Hussain, X. Ma, M. Mandal, R.D. Otte, A. Palani, U. Swaminathan, M. Uehling, Y. Ye, R. Chau, A.H. Christian, S. Gathiaka, T.J. Henderson, E.T. Hennessy, A.J. Hoover, S. Kawamura, I. Kolaj, T.W. Lyons, M.J. Mitcheltree, A. Sather, Preparation of quinazolines as small molecule inhibitors of KRAS G12D mutant, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2022, p. 700pp.
[4] M.K. Armstrong, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, J.J. Cottell, C.-I. Hung, K. Kolahdouzan, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, N.D. Shapiro, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 715pp.
[5] M.K. Armstrong, G.J. Brizgys, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, C.-I. Hung, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 703pp.
[6] H. Ji, 1-Benzoyl-4-phenoxypiperidine compounds as small-molecule inhibitors for beta-catenin/Bcell lymphoma 9 protein-protein interaction and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc., USA . 2022, p. 116pp.
[7] W. Zhu, Q. Yin, Z. Lou, M. Yang, Modular total syntheses of trans-clerodanes and sesquiterpene (hydro)quinones via tail-to-head cyclization and reductive coupling strategies, Nat. Commun. 13(1) (2022) 6633.
[8] X. Cheng, B.T. Hopkins, I. Marx, M. Nevalainen, K.M. Guckian, E. Stefan, C.D. Anderson, J.Y. Ahn, M.W. O'Shea, J.L. Yap, Synthesis of heterocycles targeting degradation of bruton's tyrosine kinase, Biogen MA Inc., USA; C4 Therapeutics, Inc. . 2022, p. 573pp.