2-氨基-4-氯-吡啶的合成和生态毒性

简介

在医学上，2-氨基-4-氯-吡啶可作为钙通道的阻滞剂，被用于治疗心血管疾病。此外，2-氨基-4-氯-吡啶能通过抑制脂类化合物的氧化过程，防止脂肪肝的形成[1]。在畜禽动物模型上，2-氨基-4-氯-吡啶可改变动物血清中某些激素水平以及调节小肠肌肉活动，达到调控畜禽生产水平，增强动物机体免疫力效果[2]。

图1 2-氨基-4-氯-吡啶的结构式。

合成

图2 2-氨基-4-氯-吡啶的合成路线[3]。

步骤1：将吡啶甲酸（10克，81.3毫摩尔）、NaBr（420毫克，4.07毫摩尔，0.05当量或5摩尔%）和SOCl2（30毫升，406.5毫摩尔，5.0当量）的混合物置于500毫升三颈rb烧瓶中，-在油浴中将CaCl2干燥管加热至回流（85℃）24小时（3小时后，混合物变黑并开始固化，需要另外15mL SOCl2以恢复搅拌）。然后在旋转膜蒸发器上小心地除去过量的SOCl2，并将所得棕色固体重新悬浮在无水THF（250mL）中。烧瓶装有干冰冷凝器并通入矿物油起泡器，混合物冷却至-78℃，气态氨（过量）冷凝至THF溶液。一旦NH3与THF的体积大致相等，则关闭排气口，在-20至-10℃下搅拌深蓝色悬浮液3-4小时。在此期间，TLC表明反应完成，移除冷却，并在室温下搅拌混合物过夜（使氨蒸发）。THF蒸发得到标题化合物，为小的浅棕色针状物（通过TLC和1H-NMR发现其纯度足以用于下一步）（10g，79%，熔点143-144℃，来自EtOAc），Rf=0.62。

步骤2：将85%KOH颗粒（17.9g，319.5mmol，10.0当量）溶解在水（90mL）中，冷却溶液（0-5℃），在搅拌下向其中滴加溴（3.3mL，63.9mmol，2.0当量），然后快速加入4-氯吡啶甲酰胺（269）（5.0g，32.0mmol，1.0当量）。大多数材料进入溶液，然而，（缓慢）加入1,4-二恶烷（50mL），以确保获得均匀的溶液。将所得溶液在室温（28℃）下搅拌30分钟，然后在55℃下加热60分钟。冷却混合物并滴加冰醋酸（10mL），发生放热反应，放出CO2（g），形成奶油色沉淀。将混合物在50-55℃下再加热30分钟，使沉淀物溶解，然后使溶液冷却。加入KOH（Ca.7 g/pH 9），用CH2Cl2（3 x 150 mL）萃取所得白色悬浮液。合并的有机提取物用MgSO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体的粗产物胺（3.1g）。将该材料从Et2O/己烷（2∶1）中再结晶（采用热过滤技术），得到亮白色板状标题化合物2-氨基-4-氯-吡啶（2.1g，51%，熔点95-96℃，Rf=0.49。合成路线如图2所示。

图3 2-氨基-4-氯-吡啶的合成路线[4]。

（100克）的亚硫酰氯（250毫升）溶液中，并在25-30℃下搅拌1小时。加入滴状水（14ml），加入水后，将反应物质加热至回流温度并保持回流3天。完全蒸馏出亚硫酰氯，然后加入100ml甲苯并完全蒸馏出甲苯。再次加入甲苯（100 ml）并将反应物质冷却至0℃。在0°C下缓慢加入甲醇（40 ml）并搅拌1小时。过滤固体物质并用冷却的甲苯洗涤。加入100ml DM水中的湿滤饼；搅拌15分钟，滴加氨水（250ml），并在室温下搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤，并在55至60℃下干燥。继续将氢氧化钠溶解在水中（120克，900毫升），冷却至0至5℃。在0°C下缓慢加入溴（45 ml）并搅拌半小时。在0°C下加入4-氯吡啶-2-甲酰胺（60 gm）并搅拌5分钟。将反应物质加热至100°C并保持回流，以获得澄清溶液。通过TLC监测反应过程。反应完成后，在1小时内将反应物质冷却至0至5℃，过滤沉淀的固体，用冷冻水洗涤，并在50至55℃下干燥3至4小时。合成路线如图3所示。

生态毒性

雌雄斑马鱼在2-氨基-4-氯-吡啶处理后体重均显著下降，但是雄性个体的下降程度要明显高于雌性个体。结果表明，雌性斑马鱼对2-氨基-4-氯-吡啶表现出更强的耐受能力。基因表达结果进一步发现斑马鱼雄鱼在暴露后4天和8天时，肝脏中胆固醇合成基因表达均显著下降。而雎鱼肝脏中这种基因虽然在暴露后第15天时显著下调，但是随着暴露时间延长，其下调作用逐渐减弱[5-6]。

参考文献

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[2] M. Tao, J. Boer, Preparation of 1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one derivatives as FGFR inhibitors, Incyte Corporation, USA . 2021, p. 102pp.

[3] Y. Wu, S. Xu, H. Wang, D. Shao, Q. Qi, Y. Lu, L. Ma, J. Zhou, W. Hu, W. Gao, J. Chen, Directing Group Enables Electrochemical Selectively Meta-Bromination of Pyridines under Mild Conditions, J. Org. Chem. 86(22) (2021) 16144-16150.

[4] A. Bhatt, R.D. Dubey, M.K. Yadav, K. Sharma, Preparation of triazolopyridine compounds as pesticides, Oat & Iil India Laboratories Private Limited, India . 2022, p. 101pp.

[5] X. Qian, Q. Ding, X. Xiao, M. Qian, Preparation method of Tucatinib intermediate 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylaniline, Shanghai Lanleniao Industrial Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 6pp.

[6] H. Siddiqui, A. Qureshi, M. Khan, A.-t. Wahab, M. Iqbal Choudhary, Functionalization of 2-Amino-4-chloropyridine as Potential In Vitro Inhibitors of Urease Enzyme: Synthesis, Kinetics and In Silico Studies, ChemistrySelect 7(27) (2022) e202201437.