1-氟-2-硝基苯的合成及其应用

简介

1-氟-2-硝基苯具有稳定蛋白质、核酸、生物膜以及整个细胞的功能，可以增强细胞在多种逆境(如高盐、热、干燥和冷冻等)中的耐受性。1-氟-2-硝基苯在生物保护、生物制药和生物科技等众多领域展现出广阔的商业化应用前景[1]。但相比1-氟-2-硝基苯商业化应用的快速发展，对于1-氟-2-硝基苯的保护机制的研究还相对滞后，相关研究还比较零散，甚至还存在相互矛盾的地方。因此，有必要对1-氟-2-硝基的保护作用机制进行更为深入的研究。

图1 1-氟-2-硝基苯的结构式。

合成

图2 1-氟-2-硝基苯的合成路线[2-3]。

方法一：将所需的芳族化合物（1mmol）在室温下在氮气下加入EAN（通常5mmol用于液体底物的硝化，约10mmol用于固体的硝化）中，并搅拌几分钟。在搅拌下缓慢加入Tf2O（三氟甲酸酐）或TFAA（三氟乙酸酐）（1mmol），同时将反应混合物保持在低温（如表1和3-5中所述）。通过GC和/或GC-MS监测反应的进展。用干乙醚、氯仿-己烷混合物（1∶2）或乙酸乙酯-环己烷混合物（2∶6）萃取反应混合物三至四次。合并的提取物用碳酸氢钠溶液（8%）和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压下除去溶剂得到粗产物。异构体分布通过GC、GC MS和/或1H NMR测定。在选定的情况下，通过柱色谱（4:1乙酸乙酯/己烷）分离和纯化主要产物1-氟-2-硝基苯，收率92%。1H NMR（500 MHz，CDCl3，25°C）：δ7.17-7.21（m，2H）；8.24（dd，J=4.7 Hz，J=9.3 Hz，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3，25°C）：δ116.5（d，JC-F=24.8 Hz），126.4（d，JC-F=10.13 Hz），144.5，166.3（d，JB-F=255.38 Hz）。合成路线如图2所示。

方法二：将N2O5（5 mmol）和CH2Cl2（5 mL）的溶液加入到MoO3-SiO2（20 wt%基材）和甲苯（5 mmol）的冷却（0°C）剧烈搅拌的混合物中。反应在0°C下进行1小时，然后滤出催化剂并用一些CH2Cl2洗涤，将其加入滤液中。用少量饱和NaHCO3溶液洗涤CH2Cl2溶液，然后用水洗涤几次，用MgSO4干燥并通过GC检查确证得到目标化合物1-氟-2-硝基苯。合成路线如图2所示。

方法三：将192 mg试剂与1.2 mmol硝酸铵混合，冷却至0°C，并滴加高氯酸（3 mL，60%w/v）。将浆料搅拌规定时间（见表），并通过tlc监测反应。反应完成后，用水稀释反应混合物，用碳酸氢盐溶液（10%）中和，过滤并用乙酸乙酯（2 x 10mL）浸出。分离有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产物，用乙酸乙酯∶己烷混合物（20∶80）柱纯化得到目标化合物1-氟-2-硝基苯，收率85%。合成路线如图2所示。

应用

1-氟-2-硝基苯通常不与所保护的生物大分子物质发生相互作用，不但不会影响大分子物质的功能，而且会对蛋白质、核酸、生物膜乃至整个细胞起到保护作用。1-氟-2-硝基苯可以增强细胞在多种逆境(如高盐、热、干燥和冷冻等)中的耐受性[4]，因此在生物保护、生物医药以及生物科技等领域都展现出广阔的应用前景。1-氟-2-硝基苯的应用范围十分广泛，除了在生物保护和生物医药领域，1-氟-2-硝基苯还可应用于生物科技领域。有研究人员等报道将1-氟-2-硝基苯应用于微生物燃料电池中。微生物燃料电池发电的同时能净化废水，十分环保，但废水的高盐环境会抑制微生物的生长，导致产电量降低[5]。1-氟-2-硝基苯可以提高燃料电池系统中微生物的耐盐性，进而提高微生物燃料电池的电量。研究表明加入1-氟-2-硝基苯，微生物燃料电池的平均输出电压提高了60.4%左右。此外，1-氟-2-硝基苯还被应用于生物柴油的生产[6]。

参考文献

[1] G.R. Rennie, C.E. Schwartz, L. Kirman, D. Porter, L. Song, Preparation of N-heterocycles and uses thereof as TEAD inhibitors, Cedilla Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 707pp.

[2] H.S. Lee, S. Kim, D.H. Cho, Preparation of pyrimidin-2-amine derivatives as adenosine A2A receptor antagonists and use thereof, Standigm Inc., S. Korea . 2022, p. 100pp.

[3] J. Han, S.-B. Ko, S. Kim, S. Shin, E. Ahn, J. Lee, Organic electroluminescence device comprising organometallic compound for emission layer dopant, Samsung Display Co., Ltd., S. Korea . 2022, p. 126pp.

[4] I. Khanna, S. Pillarisetti, preparation of piperidine urea derivatives as soluble epoxide hydrolase inhibitors, NeuroPn Therapeutics, LLC, USA . 2022, p. 138pp.

[5] D. Toman, P. Cankar, Synthesis of Unsymmetrical 1,1'-Bibenzimidazoles via an N-Amination Reaction Forming the Key N-N Bond, ChemistrySelect 7(38) (2022) e202203144.

[6] C. Haldar, R. Bisht, J. Chaturvedi, S. Guria, M.M.M. Hassan, B. Ram, B. Chattopadhyay, Ligand- and Substrate-Controlled para C-H Borylation of Anilines at Room Temperature, Org. Lett. 24(44) (2022) 8147-8152.