4-三氟甲基苯硼酸的合成和作用

简介

4-三氟甲基苯硼酸作为一种化学原料，还可以与卤代芳烃或烯烃在铂、钯等金属催化下发生铃木偶合反应，形成C-C键将芳香烃或烯烃连接在一起。其后又逐渐发展出非过渡金属催化的反应体系[1]。4-三氟甲基苯硼酸的动态性还被用于改性热固性树脂。将苯硼酸基团引入酚醛树脂后，能保持原来树脂的机械性能，但用乙醇等有机溶剂处理时，树脂能再次溶解，可以二次加工利用并恢复原来树脂的性能，从而解决了热固性树脂的回收再利用问题。

图1 4-三氟甲基苯硼酸的结构式。

合成

图2 4-三氟甲基苯硼酸的合成路线[2]。

在直径为15mm的PTFE平底试管中，向有机三氟硼酸钾（5.28 x 10-5 mol）和玻璃粉末（3级，20 mg）中加入THF（6 mL）和三氟化苯（10μL）的预热（55°C）溶液。加入Cs2CO3（1.58 x 10-4 mol）在水（0.6 mL）中的溶液，然后立即将样品（0.3 mL）移到预冷却（0°C）PTFE衬里的NMR管中。根据底物的不同，在55°C下以500 rpm搅拌反应6-168小时。定期将样品移入预冷（0°C）PTFE内衬NMR管中。通过19F NMR光谱分析每个样品，并在25°C下进行128次扫描。R-BF3K峰的积分根据标准进行了归一化，并通过与假定为已知初始浓度的“0秒”时间点进行比较来计算浓度。使用11B NMR来确认已发生向适当硼酸的转化。最终确证所得化合物为4-三氟甲基苯硼酸，产率为97。合成路线如图2所示。

图3 4-三氟甲基苯硼酸的合成路线[3]。

在配有磁力搅拌器和隔膜的干燥氩气冲洗Schlenk烧瓶中加入镁屑（122.0 mg，5.0 mmol）。加入LiCl（5.0 ml，0.5 M THF溶液，2.5 mmol），用DIBAL-H（20.0μl，1M甲苯溶液，0.02 mmol）活化镁。搅拌5分钟后，在室温下一份加入溴代芳基（2.0mmol）。在0°C下加入硼酸三甲酯（448.0μl，4.0 mmol）之前，将反应混合物搅拌指定时间。然后用0.1N HCl淬灭混合物并用EtOAc萃取。将提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过结晶纯化。使用步骤A制备。加入4-溴苯甲醚后，将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后在0℃下加入硼酸三甲酯（448.0μl，4.0 mmol）。然后用0.1N HCl淬灭混合物并用EtOAc萃取。将提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残余物从H2O中重结晶。使用步骤A制备。加入4-（三氟甲基）-溴苯后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃加入硼酸三甲酯（448.0μl，4.0 mmol）。然后用0.1N HCl淬灭混合物并用EtOAc萃取。将提取物用Na2SO4干燥并浓缩。残余物从H2O中重结晶。得到4-三氟甲基苯硼酸，产率91%。1H-NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ[ppm]=7.68（d，J=8.1 Hz，2H），8.00（d，J=8.1 Hz、2H）、8.31（bs，2H；13C-NMR（DMSO-d6，100 MHz）：δ[ppm]=123.9（q，J=3.7 Hz），124.4（q，J=269.6 Hz），130.2（q，J=30.9 Hz），134.7；11B-NMR（DMSO-d6，128 MHz）：δ[ppm]=26.3；19F-NMR（DMSO-d6，376MHz）：δ[ppm]=-61.80。合成路线如图3所示。

图4 4-三氟甲基苯硼酸的合成路线[4]。

1.0 mmol HBpin、0.006 mmol纳米Ir（0）、0.01 mmol碱、5 mL苯（或苯-d6）和2mL二氯甲烷和离子液体[THTdP][MS]。反应在80°C的温度下进行20小时。硼化反应后，在减压下除去溶剂，并加入乙醚（2×15 mL）以提取硼酸的粗混合物。用去离子水洗涤含有纳米Ir（0）的离子液相，并在减压下干燥以进行后续操作。硼化后，在减压下除去溶剂。水解之前，加入乙醚（2×15 mL）以溶解所得残余物，然后加入20 mL 10%HCl（aq），并将混合物搅拌4小时。形成两层，分离有机层并用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，并用快速柱色谱（SiO2）纯化残余产物以获得苯基硼酸，其通过NMR光谱证实。对于催化剂循环运行，在硼化反应和除去溶剂后，用乙醚萃取硼砂粗产物并通过滗析分离。含有纳米Ir（0）的离子液体残留物可用于未来的运行。得到4-三氟甲基苯硼酸，收率89%；收益率1.5%。合成路线如图4所示。

用途

4-三氟甲基苯硼酸类材料还可以用于硼中子捕获疗法（BNCT）。其中，硼-10具有非常高的热中子截面，能被低能的中子或热中子激发。激发态的硼核能够衰减为α粒子Li原子。其中，α粒子能够杀死富氧细胞、乏氧细胞和G期细胞，但其渗透深度只有几个微米，约为正常细胞直径的一半[5]。通常来说，硼元素中硼-10天然丰度约为20%，能够满足BNCT治疗的剂量需求，因此该疗法的障碍在于如何将硼元素聚集在目标位置，或者说递送到肿瘤细胞内部。传统方法中，采用纳米技术递送笼状碳硼烷，通过EPR效应（即实体瘤的高通透性和滞留效应）在肿瘤部位富集。然而，笼状碳硼烷的合成及修饰需要复杂的过程[6]。为此，研究者们利用便于键接和功能化的高硼含量的有机物4-三氟甲基苯硼酸来进行BNCT研究，并取得了良好的效果。

参考文献

[1] M. Barrett, A. Bedernjak, G.S. Cockerill, J. Good, Preparation of benzodiazepines for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus infection, ReViral Limited, UK . 2022, p. 69pp.

[2] Y. Xu, Y. Zhao, X. Guo, Y. Fang, Characterization of Trace Oxygenates from Co-processing of Bio-oils with Petroleum-Derived Feed with GC x GC-MS, Energy Fuels 36(19) (2022) 12076-12084.

[3] H. Aktas, H.F. Grondman, Polystyrene and/or styrene copolymers solubilizing composition, Rodanco B.V., Neth. . 2022, p. 35pp.

[4] T.-T. Deng, Y.-B. Xie, W.-W. Sun, J. Huang, T.-T. He, J.-K. Liu, B. Wu, Synthesis of Nucleoside and Nucleotide Analogues by Cyclization of the Guanine Base with 1,1,3,3-Tetramethoxypropane, Org. Lett. 24(42) (2022) 7834-7838.

[5] M. Balbach, J. Buck, L.R. Levin, J.H. Zippin, C. Steegborn, M. Fushimi, D.J. Huggins, N. Liverton, P.T. Meinke, M. Michino, M. Miller, Synthesis of Soluble adenylyl cyclase inhibitors treating ocular, liver, inflammatory, and autoimmune diseases, Cornell University, USA; Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, Inc. . 2022, p. 360pp.

[6] Q. Zhang, F. Du, X. Yang, Nitrogen-containing heterocyclic pyridine compounds as TYK2 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases, Shanghai Zheye Biotechnology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 74pp.