背景及概述
奥比帕利+达塞布韦最新治疗丙肝方案是首个获得FDA批准的包括三种不同作用靶位直接抗病毒的慢性丙肝治疗方案，于2014年12月获FDA批准上市，适用于1型HCV感染者、HCV/HIV‑1合并感染者和肝移植患者。上述研究结果表示：奥比帕利+达塞布韦方案对于中国患者不仅治愈率高、安全性高、复发率低，且口服药的给药形式方便、治疗周期短、有利于提升患者用药依从性，改善患者生活质量。6‑溴‑2‑氨基萘是制备达塞布韦的关键中间体，还可以用于液晶活性组分的材料，加入该组分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备极高的响应能力。
制备
现有技术中，以萘酚为起始物料，中间体6‑溴‑2‑萘酚或1,6‑二溴‑2‑萘酚的氨解都需要的高温高压下进行且收率不高，同时上溴反应中容易出现单溴的杂质，不利于后期产品的提纯，提高了生产难度和成本，使得到的产品纯度难以达到98％以上[1]。本文使用易得、并且廉价的起始物料2‑氨基萘，溴素、二碳酸二叔丁酯等；大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；不使用高温高压特种反应类型，减少生产风险；各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；三废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；使用成盐的方法最后精制产品，是产品纯度大大提高。
图1 6-溴-2-氨基萘的合成路线图
实验操作：
2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里先加入50L二氯甲烷、分批加入10kg 2‑氨基萘，搅拌溶解。反应体系加入10.6kg三乙胺，控温10℃‑15℃滴加15.8kg二碳酸二叔丁酯，升温至35‑40℃反应5小时。反应毕，加入水，分液，取有机层，有机相用纯化水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯：石油醚＝1:10打浆，过滤得到12.5kg类白色固体2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘，收率：73.5％，HPLC检测纯度为：99.2％。
6‑溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里加入100L乙酸，搅拌下加入10kg中间体1，得到白色浑浊液。反应体系升温至65～70℃，保温滴加13.6kg溴素。滴毕，保温搅拌2小时，直至溴素的颜色褪去，得到1,6‑二溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘反应液。将上述1,6‑二溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘反应液体系冷却至5℃，控温5～10℃分批加入8kg锡粉。加毕，反应体系升温至回流，缓慢滴加2kg浓盐酸，控制反应体系PH＝2～3，滴毕保温反应过夜，HPLC监控反应终点。反应毕，反应液冷却至室温，过滤，烘干得到10.6kg淡黄色固体粉末6‑溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘，收率:80.2％，HPLC检测纯度为：98.5％。
6‑溴‑2‑氨基萘的合成
向反应釜里先加入30L甲醇、加入10kg中间体3，搅拌溶解部分。反应体系中加入30L的2mol/L盐酸甲醇溶液，20～25℃反应过夜。反应毕，过滤，产品用30L二氯甲烷打浆2小时，再次过滤，得到6.7kg的6‑溴‑2‑氨基萘盐酸盐。在另一个反应釜内加入6‑溴‑2‑氨基萘盐酸盐，加入20L纯化水，控温5～10℃滴加5％氢氧化钠水溶液，调节体系PH＝8～9。加入乙酸乙酯萃取水相，取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到5.4kg类白色固体粉末6‑溴‑2‑氨基萘,收率：78.4％，HPLC检测纯度为：98.4％。
结论
工艺使用很常规的2‑氨基萘作为起始物料，经过二碳酸二叔丁酯保护氨基，溴素溴化，锡粉还原脱除一个溴，最后脱除氨基保护，成盐纯化后得到目标产品。所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，无高温高压反应，利于工业生产。
参考文献
[1]WO2010/111437 A1, 2010