和厚朴酚 (honokiol,HNK) 来自于中药厚朴，是其最主要的两个活性组分之一,是带有烯丙基的联苯二酚类化合物，结构如下图所示。和厚朴酚具有多种生物学活性，如抗菌、抗炎、中枢性肌肉松弛和神经抑制作用、抗血小板、降低胆固醇、抗肿瘤等药理作用,其抗肿瘤作用目前已经受到越来越多的关注。
生物活性
和厚朴酚(honokiol, HNK)是中药厚朴的主要活性成分之一，具有广泛的生物学作用,如中度抗肿瘤活性。和厚朴酚能够在体内外抑制肺癌、胃肠道肿瘤、头颈部鳞癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等肿瘤的生长，作用靶点广泛，能调节凋亡相关信号通路，抑制生长因子介导的信号通路,阻断NF-κB信号通路,减少雄激素受体的表达，抑制mTOR和STAT3信号通路等。HNK能增加传统抗肿瘤药物或靶向抗肿瘤药物的抑瘤作用,逆转肿瘤细胞对顺铂、多柔比星和紫杉醇等的耐药性。可见，和厚朴酚与抗肿瘤药物联用具有增效和逆转耐药性的作用，作为生化调节剂应用于临床。
作用
对肺癌的抑制作用
实验研究表明,HNK能够在体外浓度依赖性地抑制非小细胞肺癌细胞的生长,并诱导其凋亡[2]; Singh等[3]研究表明,HNK也能通过靶向PGE2活化的β-catenin信号抑制非小细胞肺癌的侵袭; 另有研究[4]报道,HNK可以抑制肺鳞癌细胞的增殖,诱导细胞周期阻滞于G1-S期,并诱导细胞凋亡,同时能够明显抑制N-nitroso-trischloroethylurea诱发的小鼠支气管肺鳞癌的生成,这种抑制作用具有统计学意义(P = 0.004)。
对胃肠道肿瘤的抑制作用
HNK能抑制结直肠癌细胞RKO、SW480和LS180的增殖,诱导RKO细胞出现DNA片段梯,流式细胞术检测可以发现HNK能够诱导RKO细胞出现凋亡,HNK诱导的这种结肠癌细胞凋亡不具有p53依赖特性[5]。HNK同时也可以抑制移植于裸鼠的RKO肿瘤生长,延长携带RKO移植瘤裸鼠的生存期[6]。因而,HNK在体内外均具有抑制结肠癌生长的作用。
对乳腺癌的抑制作用
HNK在体外可以抑制MCF-7、SK-BR3和BT-474等多种乳腺癌细胞的增殖,其半数有效抑制浓度 (half effective inhibition concentration,IC50) 值在10～70 μmol∙L-1之间; 若将乳腺癌细胞SK-BR3接种于裸鼠,按100 mg&# 8729;kg-1剂量腹腔注射给予HNK,共给药4周,则HNK可基本抑制肿瘤的生长,其中给药2周时的肿瘤大小与对照组相比存在显著的差别 (P < 0.02)。HNK在体外诱导MCF-7细胞凋亡,导致PARP和caspase-8出现剪切条带,将细胞阻滞于G1-S期,抑制cyclin D1的表达,上调p27和p21的表达[7]。HNK通过抑制上皮-间质转化而抑制乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的侵袭和转移,从而产生抗乳腺癌作用[8]。
对卵巢癌的抑制作用
卵巢癌是最常见的女性生殖器肿瘤之一,其5年生存率为20%～30%,研究卵巢癌的治疗药物具有实际意义。HNK在体外能够抑制SKOV3、Coc1、Angelen和A2780等卵巢癌细胞的增殖,诱导SKOV3和Coc1细胞产生DNA片段梯和G0/G1期细胞周期阻滞。HNK按50 mg∙kg-1腹腔给药,可以明显抑制SKOV3裸鼠移植瘤的生长,同时减少肿瘤组织中血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达以及微血管密度。HNK可能通过诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期阻滞以及抑制肿瘤血管形成来产生抗卵巢癌作用。
对前列腺癌的抑制作用
HNK能够抑制前列腺癌细胞PC-3和LNCaP的增殖,具有时间和剂量依赖性,而且引起LNCaP细胞周期阻滞于G0-G1期,降低细胞周期依赖性蛋白cyclin D1、周期蛋白依赖性激酶4 (cyclin-depedent kinase 4,CDK4)、CDK6和cyclin E的表达,并抑制cyclin D1和CDK4复合物的形成,能够降低Rb (retinoblastoma protein) 的蛋白水平及其磷酸化水平,因而引起细胞周期阻滞。HNK也能诱导PC-3、LNCaP和Myc-CaP前列腺癌细胞发生自噬,自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤 (3-methyladenine,3-MA) 能够促进HNK对前列腺癌细胞的增殖抑制作用和凋亡诱导作用,自噬在HNK对前列腺癌的抗肿瘤作用中可能起保护作用,因此抑制自噬可以促进HNK的抗肿瘤作用。
对头颈部鳞癌的抑制作用
头颈部鳞癌是世界上最常见的肿瘤之一。HNK在体外抑制SCC-1、SCC-5、OSC-19和FaDu等头颈部肿瘤细胞的增殖,这种增殖抑制作用具有时间和浓度依赖性; 同时,HNK也能诱导SCC-1和FaDu细胞凋亡,降低Bcl-2的表达和升高Bax的表达。将HNK按100 mg∙kg-1体重口服给予接种了SCC-1和FaDu的移植瘤裸鼠,则HNK显著抑制两株移植瘤的生长。HNK在体内外均具有对头颈部鳞癌的生长抑制作用。
对其他肿瘤的抑制作用
HNK也可以抑制脑部肿瘤、白血病和皮肤癌等细胞的生长和增殖,因而具有广泛的抗肿瘤作用。