SGLT-2抑制剂是新一代的糖尿病药物,它通过抑制肾脏中的葡萄糖的重吸收而控制血糖,作用机制独特,不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度,效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降,不会产生传统药物带来的不良反应,并具备多种临床优势,尤其在临床上显示出降低心血管风险的优势。
5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病药物SGLT-2抑制剂的共用的关键中间体,因此,寻求合适的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法显得尤为重要。
合成方法
目前已经报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下两种:
专利CN1740135中报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线为,从5-溴-2-氯三氟甲苯出发,在发烟硫酸中加热水解,再将反应液加入到碎冰中析出粗品,粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多,不能回收;且产生大量含氟废水,处理困难。另外,该合成路线所采用的原料十分昂贵。可见,该路线显然不是理想的工业化路线。
文献Amalendu B.Gopa l C h.etc.Brominationof halo benzenes and halobenzoic acids.J.Indian Chem.Soc.1980,57(6),640~642中,以2-氯苯甲酸为原料,分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代,制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是,该合成方法的最终收率较低,仅为40%。
一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
以2-氯三氯甲苯为原料与溴化试剂在催化剂催化作用下进行反应,生成2-氯-5-溴三氯甲苯,再在其中加入水,水解催化剂,后经过后处理,提纯制得5-溴-2-氯苯甲酸;所述催化剂为溴化铁、溴化亚铁、溴化铜、(二茂铁甲基)三甲基溴化铵、溴代二茂铁通过复配制成。