背景技术
阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，是应用早期的肾素阻滞药复合物的晶体结构分析和电子计算机模式所设计出来的一种新型化合物，没有以前肾素阻滞药中延伸的类似缩胺酸的结构。是一种强有效的、低分子量(相对分子量为610)、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。于2007年3月最先在美国获准上市，单独或联用于高血压的控制；2008年1月，由阿利吉仑与双氢噻嗪组成的复方制剂也获得了FDA的上市许可。
阿利吉仑能在环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。虽然和血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂的作用机制一样，但所不同的是，阿利吉仑直接作用的部位是肾素。在爱尔兰进行的II期临床试验证实，阿利吉仑能有效降低轻中度高血压患者的血压水平；在III期临床试验中，受试者在开始治疗的2周内就出现了明显的降压效果。此外，阿利吉仑与厄贝沙坦的对比试验也证实了阿利吉仑对轻中度高血压患者的疗效。
因为阿利吉仑有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制药公司的瞩目，而中间体反-1，4-二溴-2-丁烯是合成阿利吉仑的关键中间体。
目前公开的制备反-1，4-二溴-2-丁烯的合成方法有很多种。
US7470822中报道了将丁二烯溶解在四氯化碳中，滴加入液溴，反应结束后蒸馏除去溶剂，再将蒸馏底物用正己烷重结晶得到1，4-二溴-2-丁烯。Hurd等(Journal of AmericanChemical Society，1939年，61卷，249页)和SKINNER等(Journal of American ChemicalSociety，1950年，72卷，1648页)也提到丁二烯与溴反应结束后，蒸馏除去反应溶剂以及低沸点的杂质，然后将蒸馏底物用溶剂结晶得到1，4-二溴-2-丁烯。
US4626544报道了用顺-1，4-丁烯二醇为原料与三溴化磷反应生成顺-1，4-丁烯二溴，后用碘异构化生成反-1，4-二溴-2-丁烯，该专利未进一步报道提纯反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，该路线实验过程中会生成较多的异构体杂质顺-1，4-二溴-2-丁烯，以及少量的1，2，3，4-四溴丁烷。
上述方法的共同的缺点是过度溴化产物，即1，2，3，4-四溴丁烷很难通过结晶的方法除去，重结晶后仍含有至少1％的过度溴化产物。而反-1，4-二溴-2-丁烯作为阿利吉仑的关键中间体，在质量上有非常严格的要求，因此开发一种制备高纯度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法很有意义。
发明内容
本发明的目是提供一种制备高纯度的反-1，4-二溴-2-丁烯的新方法，特别是提供一种有效方法降低了反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的过度溴化杂质1，2，3，4-四溴丁烷。
具体而言，本发明提供了一种制备高纯度反-1，4-二溴-2-丁烯的方法，该方法包括以下步骤：
(a)丁二烯与溴素在溶剂中进行反应；
(b)反应结束后，通过减压蒸馏收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分；
(c)将所收集的富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分用溶剂进行结晶。
上述方法中，其中步骤(a)反应的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或它们的混合溶剂，更优选二氯甲烷；反应温度优选为-25℃～60℃，更优选为-15℃～20℃；反应时间优选为0.5～20小时，更优选1～8小时。
反应结束后，首先通过蒸馏除去反应溶剂，再接着减压蒸馏收集富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分。上述减压蒸馏的过程中，优选控制真空度在1000帕～1500帕范围内，收集60℃～90℃范围内的馏分；更优选控制真空度在1000帕～1500帕范围内，收集70～80℃范围内的馏分。
将收集的富含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分在适当的溶剂中进行结晶，其中结晶溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、正己烷或环己烷，更优选为乙醇。
作为本发明的另一方面，本发明还提供了一种降低反-1，4-二溴-2-丁烯中所含的杂质1，2，3，4-四溴丁烷的方法，其特征在于用减压蒸馏的方法收集含反-1，4-二溴-2-丁烯的馏分。
本发明与现有技术相比，制备得到的产品纯度高，异构体杂质顺-1，4-二溴-2-丁烯、1，2-二溴丁烯、特别是过度溴化杂质1，2，3，4-四溴丁烷均在0.2％以下；而且本发明提供的方法，操作简单、环境友好、总收率较高，非常适合工业化生产。
制备方法
70.0g丁二烯加入到1200ml二氯甲烷中，冷却到-10～10℃，加入172.6g液溴，保温-5～-15℃搅拌5小时，反应结束完后常压蒸馏除去溶剂，得到228.4g固体粗品。对粗品进行减压蒸馏，控制真空度在1000Pa～1500Pa范围内，收集70～80℃范围内的馏分，得到187.5g白色固体。将560ml正己烷加入到上述的白色固体中，搅拌下加热到70℃使其溶解，冷却到室温析出沉淀，过滤烘干后得到150.0g白色固体，总收率为65％。
产物中反-1，4-二溴-2-丁烯GC纯度：99.52％，单个杂质0.2％。