背景技术
利伐沙班，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年在加拿大首先上市，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防，有极好的体内活性和生物利用度。
2-氯噻吩-5-甲酸是合成利伐沙班的一种重要的中间体，现有的主要的合成方法有(如专利CN102993164A)：通过2-氯噻吩和醋酐、磷酸反应生成5-乙酰基-2-氯噻吩，然后再通过和次氯酸钠反应，生成2-氯噻吩-5-甲酸。反应方程式如下所示。
上述工艺在生产过程中用到了大量的磷酸，对后期环保处理带来了重大的负担；而且使用了大量的次氯酸钠，也增大了后期污水处理的压力。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法。该合成方法采用2-溴-5-氯-噻吩和镁反应生成格氏试剂，然后与干冰反应后酸水解得到产物。合成方法简单，产品的收率高、纯度高。
本发明的技术方案是：一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法，其特征是，
(1)2-溴-5-氯噻吩(化合物Ⅰ)和镁反应生成格氏试剂5-氯-2-噻吩基溴化镁(化合物Ⅲ)；
(2)化合物Ⅲ和干冰反应后，再在酸性条件下水解生成2-氯噻吩-5-甲酸。
反应方程式如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入溶剂四氢呋喃，氮气保护下加入引发剂碘、镁和部分2-溴-5-氯噻吩进行引发反应；引发成功后，滴加剩余2-溴-5-氯噻吩的甲苯溶液；滴毕，于10～20℃搅拌反应0.5～2小时；
(2)然后向反应液中加入干冰，控温-15℃以下反应0.5～2小时；再向反应液中加入稀盐酸反应20～60分钟；反应完成后减压浓缩，向浓缩液中加入碱溶液搅拌至固体全部溶清，静置分层，水层再加入稀盐酸调pH2～3，将析出的固体过滤、烘干后得到2-氯噻吩-5-甲酸。
优选的，所述2-溴-5-氯噻吩和镁的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选的，所述2-溴-5-氯噻吩与碘的质量比为100:0.5～5.0。
优选的，所述2-溴-5-氯噻吩与干冰的质量比为1：0.2～1.0。
优选的，所述步骤(1)引发所用的2-溴-5-氯噻吩占总量的5～20％。
优选的，所述步骤(1)次加入2-溴-5-氯噻吩控温20～25℃，第二次滴加2-溴-5-氯噻吩控温25～30℃。
优选的，所述步骤(2)中所用稀盐酸浓度为10～20％，更优选为15％。
优选的，所述步骤(2)中碱溶液为氢氧化钠溶液，优选浓度为10％。
优选的，所述步骤(2)减压浓缩控温≤50℃。
本发明的有益效果是：解决了现有合成工艺中磷酸和次氯酸钠造成的环境污染问题，合成方法简单，产品的收率高(≥95.0％)、纯度高(≥99.90％)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，但是本发明并不局限于此。
(1)向2000ml反应瓶中加入300ml四氢呋喃，通入氮气保护，加入1g碘、无水镁屑6.5g，控温22℃加入5g 2-溴-5-氯噻吩，引发成功后，控温28℃，向反应瓶中缓慢滴加800ml甲苯和45g 2-溴-5-氯噻吩的混合体系，滴加完毕，降温至15℃搅拌反应1小时；
(2)然后向反应液中加入33g干冰，反应液降温至-15℃以下保温反应1小时，向反应液中加入15％的盐酸溶液75g，搅拌反应30分钟；反应完成后控制水浴温度50℃减压浓缩反应液至剩余少量液体，停止蒸馏，向残留物中加入125g 10％的氢氧化钠溶液，搅拌至固体全部溶清，静置分出有机层，然后用100ml乙酸乙酯洗涤水层，分出乙酸乙酯层后，搅拌下向水层中加入15％的盐酸溶液85g，调反应液的pH值为2～3，搅拌15分钟后，将析出的固体过滤，用30ml纯化水洗涤滤饼，所得固体烘干后得白色结晶性固体39.6g，收率96.2％，纯度99.92％。