瞬时受体电位Al(TRPA1)是与人类疼痛感相关的非选择性阳离子通道，存在于感觉神经元和功能检测器中，有助于检测有害化学物质，组织损伤和炎症TRPAT的激活被认为通过诱导脊髓中的伤害性神经驱动中枢致敏引起疼痛。TRPA1刺激还可以增加感觉神经元，导致致炎神经肽如NK物质P和CGRP(其诱导血管舒张并帮助募集免疫细胞)的释放。TRPA1被认为在与神经冷异常性疼痛和炎性疼痛相关的疼痛中发挥作用。5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶是制备TRPA1的重要中间体。
合成方法
本发明的目的在于提供一种用于制备治疗疼痛、呼吸系统疾病以及抑制瞬时受体电位Al离子通道(TRPAI)的药物中间体5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，本发明首次提出5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的制备提供了合成路线。
发明的上述目的通过以下技术方案来实现：
5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，合成路线如式(Ⅰ)所示：
具体地，包括以下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯加到有机溶剂四氢呋喃中，冷却至0度，加入钠氢，搅拌30～60分钟，滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶)的有机溶剂Ⅰ，10～25℃反应16～24h；冲水，EA萃取，反洗，干燥，旋干，得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)；其中，
所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1：1～1.41：1～2；
所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和所述有机溶剂Ⅰ的用量比为1000：5～10(g/L)；
(2)将化合物2加到摩尔浓度为2～8N的盐酸溶液中，80～100℃过夜，冲冰水，EA萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物3；
(3)将化合物3加到有机酸中，升温至40～50℃，分批加入铁粉，加热到50～100℃反应1h，冲水，过滤，EA萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；其中，
所述化合物3与所述铁粉的摩尔比为1：2～2.6；
(4)将化合物4加到乙腈中，加入溴化铜，滴加亚硝酸叔丁酯，10～25℃反应2h，有机溶剂Ⅱ萃取，反洗，干燥，旋干，纯化，得黄色油产品；其中，
所述化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1～1.1：1～4。
优选地，步骤(1)中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1：1.41：2；所述有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃。
优选地，步骤(1)中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和所述有机溶剂Ⅰ的用量比为200：1(g/L)。
优选地，步骤(2)中，所述盐酸溶液的摩尔浓度为6N。
优选地，步骤(3)中，所述有机酸为乙酸，所述化合物3与铁粉的摩尔比为1：2.6。
优选地，步骤(4)中，所述化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1.1：3.1。
优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的纯化方式为蒸馏或过柱。
优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯；所述的纯化方式为蒸馏。