5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成

2023/5/29 10:47:29 作者:谷雨
瞬时受体电位Al(TRPA1)是与人类疼痛感相关的非选择性阳离子通道,存在于感觉神经元和功能检测器中,有助于检测有害化学物质,组织损伤和炎症TRPAT的激活被认为通过诱导脊髓中的伤害性神经驱动中枢致敏引起疼痛。TRPA1刺激还可以增加感觉神经元,导致致炎神经肽如NK物质P和CGRP(其诱导血管舒张并帮助募集免疫细胞)的释放。在炎症过程中产生的内源性反应性化合物激活TRPA1(包括在脂质体过氧化过程中释放的羟基壬烯醛、COX酶产生的环戊烷前列腺素和氧化应激产生的过氧化氢),TRPA1的激活使TRPA1对寒冷敏感;此外,功能获得性突变在TRPA1中引起发作性疼痛综合征,患有这种病症的患者由于感冒而引发阵发性疼痛。因此,TRPA1被认为在与神经冷异常性疼痛和炎性疼痛相关的疼痛中发挥作用。5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶是合成TRPAI的一种重要中间体。

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶

合成方法

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法,其特征在于,合成路线如式(Ⅰ)所示:

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成路线

包括以下步骤:

(1)丙二酸二乙酯加到四氢呋喃中,冷却至0度,加入钠氢,搅拌30分钟,滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶)的四氢呋喃,25℃反应24h;冲水,EA萃取,反洗,干燥,旋干,得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯);2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1:1.41:2;2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和四氢呋喃的用量比为200:1g/L;

(2)化合物2加到摩尔浓度为6N的盐酸溶液中,100℃过夜,冲冰水,EA萃取,饱和碳酸氢钠溶液反洗,饱和氯化钠溶液反洗,干燥,旋干,得化合物3;

(3)化合物3加到乙酸中,升温至40℃,分批加入铁粉,化合物3与所述铁粉的摩尔比为1:2.6,加热到80℃反应24h,冲水,过滤,EA萃取,饱和碳酸氢钠溶液反洗,饱和氯化钠溶液反洗,干燥,旋干,得化合物4;

(4)化合物4加到乙腈中,加入溴化铜,滴加亚硝酸叔丁酯,25℃反应2h,乙酸乙酯萃取,反洗,干燥,旋干,蒸馏,得黄色油产品5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶;化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:1.1:3.1。

首次提出5‑溴‑2‑甲基‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成方案,原料易得、反应条件温和,选择性高,后处理具有很好的可操作性,收率较高,并且容易放大生产,环保。

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