6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶的合成路线

简介

吡唑并吡啶衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛的用于农药和医药领域。药理学研究表明，这类化合物具有杀菌、除草、抗真、抗肿瘤、止痛、抗血小板的活性等诸多活性。吡唑并吡啶类衍生物主要有吡唑并[3，4-B]吡啶、吡唑并[1，5-A]吡啶、吡唑并[4，3-C]吡啶等几类，而研究最多的当属吡唑并[1，5-A]吡啶系列化合物[1]。

合成

图1 6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶的合成路线

将40%H2SO4（~60 mL）中的6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯在110°C下加热3小时。将反应混合物冷却至0°C，用饱和NaHCO3溶液中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法（己烷：乙酸乙酯）纯化，并从己烷中重结晶，得到标题化合物6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶。合成路线如图1所示[2]。

图2 6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶的合成路线

向新制备的羟胺-O-磺酸（8克，70.7毫摩尔）在50毫升冰水中的溶液中加入3-溴吡啶（6.9毫升，70.7毫摩尔）。将混合物在90°C下加热30分钟，然后冷却至室温，加入K2CO3（9.7 g，70.7 mmol）。蒸发水（浴温30-40°C），用EtOH（100 mL）处理粗产物。过滤沉淀物，将滤液浓缩至小体积（20mL）并加入HI（5.4mL）。然后将反应混合物在真空中蒸发至干。将残留物溶解在干燥的DMF（50mL）中，并加入无水K2CO3（11.7g，84.8mmol）。然后滴加丙酸甲酯（7毫升，84.8毫摩尔）。将混合物在开瓶中搅拌24小时，然后用水（50 mL）稀释并用EtOAc（2x150 mL）萃取。将有机层合并，用盐水（2xl00ml）洗涤，用Na2SO4干燥。残留物通过柱色谱法（己烷∶EtOAc 8:1）纯化，得到6-溴吡唑并[1，5-A]吡啶。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]李伟,樊静静.3-溴吡唑并[1,5-A]吡啶的合成方法[J].求医问药(下半月),2013,11(02):4.

[2]Henrich, Markus; et al. Preparation of heterocyclic compounds as metabotropic glutamate receptor and MAO-B modulators for treating neurological disorders and other diseases. World Intellectual Property Organization, WO2011015343 A1 2011-02-10.