背景及概述
氨基酸可减轻心肌细胞在缺血灌流中的损伤可调节血压,能改善心率衰竭和心肌梗塞,减慢心率和抗心律失常作用,还可降低血脂等。不同的氨基酸在保护心血管功能方面发挥的作用及其机理不尽相同。苄氧羰基-L-丙氨酸(Z-Ala)是合成各种氨基酸和多肽的重要中间体,在医药方面主要用于心血管等病药物的合成,在现代生物和制药行业中有着广阔的市场前景。
制备
苄氧羰基-L-丙氨酸具体的合成方法在国内外的文献中几乎未见报道。本文主要研究苄氧羰基-L-丙氨酸制备工艺[1]。
图1 苄氧羰基-L-丙氨酸合成反应式
实验操作:
合成
在1000mL三口烧瓶中,加入12% NaOH溶液,搅拌下加入45g的L-丙氨酸(L-Ala),调至pH为碱性,在5℃以下滴加Z-Cl为172g并控制温度12~18℃,pH保持在12~13(当pH下降时,补加12%NaOH)。整个反应时间为8h左右(用TLO跟踪,进行定量分析)。
精制
在反应液中加入30%HCl调整pH至8~9,用乙酸乙酯萃取杂质4次每次用量200mL均匀摇动1min,放置静止25min(用TLC跟踪,进行定量分析)。
浓缩
将反应液用热水加热至30~50℃真空70kPa浓缩直到无乙酸乙酯气味为止。
酸化结晶
将反应液加入1000mL的三口烧瓶中,降温至0~5℃,加入浓盐酸进行酸化,在 pH≤1下搅拌结晶,用布氏漏斗减压过滤,得Z-Ala湿品,进行HPLC分析,检查纯度。当纯度合格时则不需要重结晶,直接进入下道工序。
干燥
将湿品在鼓风下干燥,直到能粉碎时,继续干燥,直到水分≤0.5%。用HPLC检测苄氧羰基-L-丙氨酸含量,计算收率。
重结晶
苄氧羰基-L-丙氨酸粗品用去离子水重结晶。去离子水:湿固体=3:1,加热溶解,保温10~20min在搅拌下,降温到5℃以下,保温10~20min,用布氏漏斗降压过滤,得湿品,进行HPLC纯度分析,直到达标。
参考文献
[1] WO2010/148191 A2, 2010 ;