简介
关于(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇的合成方法，在国内外有很多文献报道，但是都要先后保护氨基和羧基，操作较为繁琐，或者使用原料毒性较大的光气甲苯溶液同时保护氨基和羧基。这些报道都停留在实验室合成阶段，关于其适用于工业化生产的具体工艺在国内外均未见报道。现以脯氨酸为原料，以毒性较小、操作方便的固体光气为氨基羧基保护剂，以四氢呋喃做溶剂，再经格氏试剂反应，最后水解制得得到产物(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇[1]。
合成
图1 (S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇的合成路线
将EtOH（25mL）、浓HCl（365mL，12.0mmol）和10%Pd/C（450mg）装入100mL圆底烧瓶中。小心地排空烧瓶并用H2冲洗三次。将混合物在H2（气球）容器下在r.t.下搅拌18小时。然后将反应混合物在硅藻土垫上过滤，用EtOH（100mL）洗涤，并在真空中除去溶剂。向残留物中加入EtOAc（100 mL）和NaOH水溶液（1.0 mol/L，100 mL，pH>11）。分离各层，并用EtOAc（3×80mL）反萃取水相。合并的有机相用盐水（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中除去溶剂得到一种灰白色固体(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇（729 mg，96%）。IR（净）：3326m、3028w、2967m、2868w、1598w、1490m、1446m、1400m、1270m、1173m、1070m、1029w、985m、916w、873m、805w、749s、696s、628s cm-1。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ=7.60-7.65（2 H，m，C6H5），7.53-7.59（2 H、m，C6H5），7.15-7.35（6 H、m、C6H5。13C核磁共振（100MHz，CDCl3）：δ=148.1（C6H5），145.4（C6H5），128.3（C6H5），128.0（C6H50），126.5（C6H52），126.4（C6h53），125.9（C6H55），125.6（C6H51），77.1（CPh2），64.5（CHN），46.8（CH2N），26.3（NCHCH2），25.5（NCH2 CH2）。HRMS（ESI）：m/z[m+H]+C17H20NO:254.1539[2]。
用途
手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇常与硼类化合物复合，形成CBS催化剂，广泛应用于不对称合成领域中手性配体与手性中间体的合成，具有巨大的市场潜力[1]。
参考文献
[1]余磊,金学平,李健雄.二苯基脯氨醇的合成工艺研究[J].科学技术与工程,2014,14(13):256-258.
[2]Sparr, Christof; et al. A concise synthesis of (S)-2-(fluorodiphenylmethyl)pyrrolidine: a novel organocatalyst for the stereoselective epoxidation of α,β-unsaturated aldehydes. Synthesis (2010), (8), 1394-1397.