背景及概述
沙班类药物是新一代抑制血栓形成的药物,主要用于防治静脉血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病。利伐沙班是心血管板块的品种,2019年全球销售接近70亿美元国内销售额达到12.2亿元人民币。其中,4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮是利伐沙班的关键中间体,它的成本很大程度上影响了利伐沙班的原料成本。本文简述4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的制备工艺。
制备
以二乙二醇为原料,加入氧化剂进行氧化环合,在酸催化剂存在下,与对硝基苯胺反应,加入还原体系中,加热回流反应,得到目标产物4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮。其合成路线图如下图所示:
图1 4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的合成路线图
实验操作:
化合物3的制备
在500ml四口烧瓶中,加入150ml乙腈,13 .80g(0 .13mol)二乙二醇,1 .01g(6.5mmol)TEMPO和20.57g(0.26mol)吡啶,降温至0‑5℃,分批加入37.19g(0.16mol)三氯异氰尿酸,约2h加完,加完后室温反应5h。降温至0‑5℃,加入150ml饱和碳酸氢钠溶液,甲苯提取(50ml x 3),合并有机层,水洗(50ml x 3)。减压脱溶,得淡棕色液体。减压蒸馏(92‑95℃,5mmHg),得10.9g无色液体,收率83.6%。
化合物4的制备
在250ml四口烧瓶中,加入40ml DMSO,22 .46g(0 .22mol)化合物3,2 .35g(0.012mol)对甲苯磺酸水合物,以及33.15g(0.24mol)对硝基苯胺,升温至140℃反应10h。降温至70℃,慢慢加入100ml水。开始析出是油状物,加入晶种搅拌过夜慢慢固化。抽滤,无水乙醇重结晶,得灰色固体42.5g,收率86.9%。
化合物1的制备
在250ml四口烧瓶中,加入450ml甲醇,54 .11g(0 .243mol)化合物4,9 .87g(0.037mol)水合三氯化铁,24.5g活性炭,升温至65℃。慢慢滴加76.02g(1.21mol)水合肼(80%),1h滴完,保温反应2.5h。降温至20℃,抽滤。减压浓缩至1/5体积,降温至0℃搅拌1h。抽滤,甲醇洗涤(20ml x 1),干燥。得白色固体36.8g,收率78.8%,纯度99.5%。
参考文献
[1] Organic Process Research and Development,2020, vol.24,#11,p.2633?2638