背景及概述
阿托伐他汀钙最早是华纳-兰伯特公司研制成功，并于 1997 年经美国 FDA 批准在英国上市。2009 年 4 月专利到期后，大连辉瑞公司开始在国内生产销售，商品名为“立普妥”。阿托伐他汀钙是具有氟苯环和氮杂环的五取代吡咯钙盐。其因高效性和安全性等优点被广泛使用，临床上降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的作用显著，能够有效减小心脑血管疾病的发生率、致残率和死亡率，它还能使已有的动脉粥样硬化斑块延缓发展，甚至消失。阿托伐汀由母环和活性侧链构成，起到降血脂功效的基团即药效基团就是其侧链，即为6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。本文简述其制备工艺。
制备
本文由 δ-羟基-β-酮酯 4与氰化钠发生氰化反应，引入氰基，生成 C-5，C-5 的羰基立体选择性还原得到C-6，C-6 与 2,2-二甲氧基丙烷(DMP)通过双羟基保护反应得到 C-7，C-7 经手性拆分后得到单一构型的 C-8，C-8 的氰基还原为伯氨基得到目标产物6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯.合成路线图如下所示：
图1 6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成路线
实验操作：
向高压釜中加入原料 C-8 2.70 g（10 mmol），称取 0.22 g 骨架镍加到釜中，再加入 50 mL 7M 氨甲醇溶液，之后氢气置换空气多次，并充氢气至压力为 1MPa。将高压釜置于油浴锅中，40 ℃下搅拌直至压力示数不再减小。冷却至室温后，打开高压釜，反应体系过滤，将滤液浓缩，经柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯：甲醇：氨水=30:20:1）分离，再浓缩，并经真空干燥箱干燥后得到白色固体6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 2.49g（9.11 mmol），分离收率 91%。
结构确证：
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz) δ=4.31–4.19 (1H, m),3.98 (1H, dq, J=9.0, 4.5, 3.6Hz), 2.82 (2H, t, J=6.8Hz), 2.49 (2H, s), 2.43 (1H, dd,J=15.1, 7.0Hz), 2.29 (1H, dd, J=15.1, 6.1Hz,), 1.68–1.59 (1H, m), 1.55 (1H, dt,J=12.7, 2.6Hz), 1.45 (12H, d, J=2.4Hz), 1.36 (3H, s), 1.26 (2H, t, J=7.2Hz)。
参考文献
[1] R dl S. A new way to tert-butyl [(4R,6R)-6-Aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate, a key intermediate of Atorvastatin synthesis [J]. Synthetic Communications, 2003, 33(13): 2275-2283.