背景技术
顺式-2 ,6-二甲基吗啉是一种重要的农药、医药中间体。在合成农药杀菌剂克菌啉、吗菌啉、丙菌啉、丁苯吗啉中是不可或缺的，在制药领域中是抗肿瘤药物索尼吉布(Sonidegib) 的重要中间体，同时也是抗真菌药盐酸阿莫罗芬的关键中间体。现有技术中，合成顺式‑2，6‑二甲基吗啉的一种方法是，用二异丙醇胺在浓硫酸存在下高温脱水环合，然后高真空分馏顺‑反式异构体，上述方法存在的问题是：缩合生成的顺式异构体的比例不足80%（顺反异构体比=78：22）；高真空分馏的分离产物的纯度难以达到药用要求。另一种方法是：手性异丙醇胺与苯甲醛缩合生成的亚胺席夫氏碱用钠硼氢还原生成N‑苄基‑异丙醇胺；然后与α‑溴代丙酸催化缩合并环合成为N‑苄基‑2，6‑二甲基‑3‑氧代‑吗啉 ，最后锂铝氢还原得到并且脱苄基得到顺式‑2，6‑二甲基吗啉。进一步，直接用手性异丙醇胺与α‑氯代丙酸缩合、生成的手性酰胺在特丁醇钾存在下环合，得到2，6‑二甲基‑3‑氧代‑吗啉；最后在四氢呋喃溶剂中用锂铝氢还原，得到顺式‑2，6‑二甲基吗啉。这类方法使用锂铝氢还原，反应条件要求较高，生产过程中对安全防护的要求特别高。因此，需要寻求新的顺式‑2，6‑二甲基吗啉的制备方法。
制备方法
步骤一：手性N‑苄基‑二异丙醇胺的制备
在1000ml四口瓶中加入80.2g(0.75mol)苄胺，103.0g(1.78mol)（S）‑环氧丙烷和600ml甲醇，加热至回流，GC分析监测，以加成物含量≤0.5%为反应终点，约回流8小时反应结束，减压脱除溶剂甲醇，得168.2g缩合物。收率定量，含量97%以上(GC)。
步骤二：N‑苄基‑顺式‑2 ,6‑二甲基吗啉的制备
在1000ml四口瓶中加入加成产物168.2g（0.75mol），加热至60℃，控制液温在100 ℃以下，慢慢滴加133g浓硫酸（98%浓度）。滴加结束后，加热升温至118℃，并在118~122℃条件下保温反应5~6hrs , HPLC监测，原料含量≤1.0%为反应终点。反应结束后，冷却至70℃， 控制在70℃左右慢慢加入250ml水。加水结束后，控制温度在50℃左右滴加30%的液碱400g，加入200ml甲苯，搅拌分层。水层用150ml甲苯萃取一次。合并有机相，加入300ml水和少量活性炭搅拌脱色1hr。抽滤，100ml甲苯洗涤。甲苯层再用300ml水洗涤一次，减压脱除甲苯，得 N‑苄基‑顺式‑2，6‑二甲基吗啉146.0g，收率95%左右。含量95%左右（HPLC）。
步骤三：顺式‑2 ,6‑二甲基吗啉的制备
在2000ml压力锅中投入146.0g的N‑苄基‑顺式‑2，6‑二甲基吗啉和1020ml甲醇，盖好锅盖，用氢气置换三次。开启搅拌和加热系统，控制温度在65~75℃，压力在1.5~2.0MPa条件下氢化5hrs，直至基本不吸氢为止（GC监测反应终点，反应液测定顺反异构体之比值约92：2）。冷至室温。泄压，抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，加入100g浓盐酸（36%），搅拌1hr成盐。减压脱除甲醇，加入250ml甲苯，加热至回流，共沸脱水。然后减压脱除甲苯，残液冷却固化。 固体中加入1300ml丙酮，加热溶解。冷却，冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，用200ml冷丙酮洗涤。干燥得固体（白色）76.6g。收率71%左右。滤液和洗液合并，常压蒸馏去丙酮至150ml左 右。冷却，冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，少量丙酮洗涤得固体，固体中加入120ml丙酮，加热溶解，冷却析出固体。冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，少量丙酮洗涤，干燥得固体8.3g，收率约7.7%。合并总得顺式‑2，6‑二甲基吗啉盐酸盐84.9g，收率78.7%。
在500ml四口瓶中加入84.9g顺式‑2，6‑二甲基吗啉盐酸盐和320g 30%的液碱，搅拌1hr。分层，有机层中加入120g 50%的液碱，搅拌1hr，分层得有机相。减压蒸馏得产物58.1g。GC测定顺式含量99.41%，反式异构体0.23%。收率90%左右。
参考文献
[1] 苏州敬业医药化工有限公司. 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法:CN201810130007.3[P]. 2021-11-23.