L-脯氨酰胺作为一种重要的光学活性吡咯衍生物，可以直接催化不对称Robinson环化反应、Aldol反应等，还可以作为手性中间体合成某些手性药物。
性质
L-脯氨酰胺是化学物质，该品为白色粉末状固体，易吸潮，易溶于水、甲醇、乙醇等溶剂，在乙酸乙酯中的溶解度，高温时候溶解，低温微溶，可以用EA重结晶。[1]
应用
药物合成
L-脯氨酰胺可以作为手性中间体合成某些手性药物，可用于合成维达列汀、氨磺必利、瑞莫必利。[2-3]
氨磺必利片用于治疗以阳性症状(例如谵妄幻觉认知障碍)和阴性症状(例如反应迟缓情感淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为特征的精神分裂症。
瑞莫必利是瑞典Astra公司开发，1990年丹麦上市，用于精神分裂症的治疗，临床上使用其左旋光学异构体，是选择性D2受体拮抗剂。
维达列汀(vildagliptin)是一种口服有效的特异性二肽基肽酶TV(DPP-TV)抑制剂，能增强胰高血糖肽-l(GLP-l)活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。在己上市的DPP-IV抑制剂中，维达列汀治疗糖尿病效果显著并且副作用少。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。其单独使用或者与二甲双狐、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且服用安全，耐受性好，不良反应少。
催化不对称 Aldol反应
L-脯氨酰胺在不对称Aldol反应中，通过形成烯胺中间体对Aldol供体进行活化，同时，通过位阻效应及氢键参与不对称Aldol反应产物的立体选择性控制。根据不对称Aldol反应中供体和受体不同，可分为醛–醛间不对称Aldol反应、醛-酮间不对称Aldol 反应、酮-酮间不对称Aldol反应。
不对称Aldol反应催化机理
在不对称Aldol反应中，L-脯氨酰胺( Ⅰ )的手性仲胺与较不活泼的Aldol 供体的炭基结构作用，脱去一分子水形成亚胺正离子(I)。亚胺正离子具有较低的HUMO能量轨道，具有较强的吸电子能力，使得α -H的去质子化能力增强。亚胺正离子脱水形成烯胺中间体( III) ，烯胺中间体具有较高的HOMO轨道，有强的亲核性,易于与Aldol受体的炭基发生亲核加成，得到中间体IV。中间体IⅣ经水合作用释放出Aldol反应产物，同时实现催化剂的再生。L-脯氨酰胺的Rl和 R2结构单元通过位阻效应参与反应立体选择性的控制。在部分L-脯氨酰胺类手性催化剂中，R1或R2为氢原子，可与反应物分子形成氢键，参与不对称Aldol反应的立体选择性控制(图4)。[4]
催化不对称 Robinson环化反应
Robinson环化反应是经典的有机人名反应，广泛地用于合成环状分子。通过Robinson环化反应合成的一个特别重要的中间体是Wieland-Mieschert( WM)酮(3)。3可作为许多具有生物活性的天然产品的起始原料，如菇类和甾族化合物。前手性的三酮(2)经过不对称环化反应可以制备3。
早在20世纪70年代，Wierchert就用脯氨酸催化分子内的Aldol反应合成了3，实现了中等的对映选择性。后来， Barbas和 Swaminathan用脯氨酸催化一锅反应合成3，也取得了中等的对映选择性。Barbas曾用抗体催化合成3，得到了高的对映选择性，但由于抗体适用的底物比较单一，容易失活，使其应用受到限制。最近龚流柱等在研究中发现L-脯氨酰胺(1)能够高对映选择性地催化丙酮与醛的不对称Aldol反应。[5]
参考文献
[1] 刘万里, 程晓峰, 陈瑞香. 一种L-脯氨酰胺制备用防护装置[P]. 天津市：CN218361226U, 2023-01-24.
[2] 吴法浩, 李钢, 高仰哲. L-脯氨酰胺的合成方法[P]. 江苏省：CN109111386A, 2019-01-01.
[3] 杨艳庆, 王海波, 李铨等. 一种L#脯氨酰胺的合成方法[P]. 广东：CN107641092A, 2018-01-30.
[4] 徐丹, 谢笑天, 郑萍等. L-脯氨酰胺在不对称Aldol反应中催化应用研究进展[J]. 云南化工, 2016, 43(03):52-61.
[5] 何龙. L-脯氨酰胺催化的不对称Robinson环化反应[J]. 合成化学, 2007(02):231-232.