简介
RAD-140，是一种新的研究药物，在健美运动员中比较流行，它属于一类化合物，称为选择性雄激素受体调节剂。由Radius制药公司在2000年代后期开发出来的，用于防止晚期患者的肌肉萎缩。它目前正在被研究作为乳腺癌患者的辅助治疗。一期临床试验是从2017年开始的，后续预计还会进行更多的临床试验。
RAD-140具有良好的药代动力学特性，是一种很有效的合成代谢药物，其合成代谢-雄性比率为90:1。RAD-140是一种强有力的雄激素受体(AR)激动剂，在乳腺癌细胞中具有独特的作用机制，包括AR介导的对于雌激素受体1的抑制作用。一期临床试验发现，RAD-140对多名乳腺癌患者(来自异种移植模型)的肿瘤产生了抑制作用。这些临床数据为RAD-140在乳腺癌患者身上的进一步研究提供了支持。一期临床试验表明，RAD-140在不影响前列腺的情况下增加了肌肉量。此外，它还在不升高肝酶的情况下降低了血脂(LOD、HDL和甘油三酯)。
合成方法
1、将2-氯-4-氟-3-甲基苯腈(45g，265.4mmol)与H-D-Thr-OH(37.92g，318.4mmol)在DMSO(250mL)中混合。在反应混合物中加入K2CO3(73.35g，530.7mmol)，在75℃下搅拌反应24h。冷却至室温后，将反应混合物缓慢倒入10%柠檬酸溶液中，在室温下搅拌10min。用乙酸乙酯对溶液进行多次提取，得到粗产物。粗产物在硅胶上以己烷/EtOAc梯度层析，再用EtOAc 100%层析，得到化合物9的纯品(39.0g，54%)。
2、将化合物9 (10.03g，37.3mmol)和4-氰-苯并肼(6.02g，37.3mmol)在约200mL THF中混合，在N2气氛下冷却至-15℃。在预冷液中加入羟基苯并三唑(HOBT)(5g，37mmol)、三乙胺(6g，59mmol)和N-(3)二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI) (11g，56mmol)。将反应搅拌约1小时，升至室温下搅拌过夜。将尿素过滤掉，用水、5%柠檬酸和5% NaHCO3洗涤，得到粗肼产物。粗肼产物在氯仿(100mL)中煮沸，冷却至0℃，过滤得到化合物10产物为淡黄色固体(12.05g，78%)。
3、将中间体9(12.1g，29.3mmol)在N2条件下冷却至0℃，分别用TBDMSCI (13.2g，88.0mmol)和咪唑(68.1g，146.0mmol)处理。将反应缓慢地置于环境温度下，并搅拌过夜。该化合物的纯化是通过将反应混合物倒入冰水中并过滤掉固体沉淀物来完成的。采取二氯甲烷(400毫升)，并依次用水(2 × 100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩到大约100毫升。然后加入己烷，产生白色固体。过滤后用己烷洗涤，得到中间体10a为白色固体(12.92g，84%)。
4、在装有机械搅拌器的3口1 L圆底烧瓶中，在氮气气氛下向烧瓶中加入三苯基膦(12.3g，47.0mmol)、二氯甲烷(500mL)、碘晶体(11.91g，47.0mmol)，并开始搅拌。室温下搅拌10分钟，然后冷却至0°C。然后将三乙胺(13.1mL，94mmol)缓慢加入该反应(注意:放热)。将混合物在室温下再搅拌10分钟。此时，反应混合物变成了粘稠的浆液。将中间体10a(12.35 g, 23.5 mmol)溶解于200mL的二氯甲烷中，缓慢加至上述反应混合物中。搅拌10分钟后，用薄层色谱(溶剂体系，乙酸乙酯:己烷1:1)监测反应过程。然后缓慢加入10%硫代硫酸钠/水(500mL)来冷却反应。然后分离有机层，用额外的10%硫代硫酸钠/水(1×200mL)，盐水(1×200mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。然后将溶液过滤并在减压下浓缩，得到棕色的油/固体。粗产物经25%乙酸乙酯在己烷中的硅胶层析洗脱纯化，得到化合物10b为白色固体(9.98g，84%)。
5、在装有磁力搅拌器和隔瓶的500mL圆底烧瓶中加入中间体10b(9.98g，19.6mmol)，然后在氮气气氛下加入无水四氢呋喃(245mL)。用干冰/丙酮浴将反应混合物冷却至-40℃。加入1mol/L的四丁基氟化铵THF溶液(22.54mL，22.54mmol)，使颜色立即变为黄色。将反应混合物加热到环境温度，并在该温度下搅拌4小时，然后在减压下除去溶剂，得到黑色残留物。将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(2×250 mL)、盐水(1×200 mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。然后将溶液过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。粗固体经硅胶层析纯化，正己烷-乙酸乙酯(20:80)洗脱得到白色固体RAD-140(5.23g，68%)[1]。
参考文献
[1]Miller, C. P., Shomali, M., Lyttle, C. R., O’Dea, L. S. L., Herendeen, H., Gallacher, K., … Hattersley, G. (2010). Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2(2), 124–129. doi:10.1021/ml1002508