7-氟萘-1-醇的合成

基本信息

7-氟萘-1-醇，英文名：7-Fluoronaphthalen-1-ol，CAS号：3132-92-1，分子量：162.160，密度：1.3±0.1 g/cm³，沸点：299.7±13.0°C at 760 mmHg，分子式：C₁₀H₇FO，闪点：169.2±8.5°C，白色固体，惰性气体下室温保存。

合成方法

方法一：

在0℃下向7‑氟‑3 ,4‑二氢萘‑1(2H)‑酮(75.0g，457mmol，1.00当量)在乙酸(1.50L)和在AcOH中的溴化氢(33％，7.50mL)中的溶液中添加在乙酸(50mL)中的溴(80.3g，503mmol，25.9mL，1.1当量)，并将混合物在25℃搅拌3小时。混合物用DCM(1.5L)稀释，用水(3×500mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物，将其溶解于DMF(750mL)中。添加溴化锂(67.4g，777mmol，19.5mL，1.70当量)、碳酸锂(57.4g，777mmol，1.70当量)。将反应混合物在160℃搅拌3.5小时。将反应物用乙酸乙酯(1.00L)稀释，用盐水(2×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化残余物，得到7-氟萘-1-醇(61.0g，82％收率)为白色固体。

方法二：

步骤1：氮气保护下，500ml三口瓶，氮气置换3次，加入1-溴-2,4-二氟苯(10.0g，51.8 mmol)和乙醚(130ml)，-65℃滴加正丁基锂(24ml，60mmol，2.5M)，滴加完后-65℃反应30min，-65℃下再滴加呋喃(40ml，518mmol)，滴加完后-65℃反应30min，自然升至室温，反应过夜，TLC显示反应完全。反应液加水淬灭，过滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色油状物(4.6g，收率55％)。

步骤2：氮气保护下，将步骤1所得产物(4.6g，28.36mmol)溶于甲醇(90ml)中，加入浓盐酸(9ml)，加热至回流反应4.0h，反应液浓缩，加水，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至中性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入30ml PE，搅拌30min，过滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱层析得到淡黄色固体混合物(1.5g，粗品) ；滤饼洗涤干燥得到白色固体，加入MTBE(3ml)溶清，超声下滴加PE(20ml)，室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体7-氟萘-1-醇(300mg)。

参考文献

[1]米拉蒂治疗股份有限公司,阵列生物制药公司. KRAS G12D抑制剂:CN202080076261.5[P]. 2022-06-10. 

[2]中国科学院上海药物研究所,上海交通大学医学院附属瑞金医院,中科苏州药物研究院. 一种治疗血栓性疾病的化合物:CN202010724532.5[P]. 2022-01-25.