背景技术
吉法匹生(也称为AF-219或MK-7264)，英文名：Gefapixant，CAS号：1015787-98-0，其分子式：C14H19N5O4S。吉法匹生是一个P2X3受体拮抗剂，可用于治疗特发性肺纤维化患者的慢性咳嗽。
专利CN101522641公开的一种制备吉法匹生的合成路线：以2-乙酰基-4-甲氧基苯酚为原料，经格式反应和还原反应得到2-异丙基-4-甲氧基苯酚，再经取代，成环等反应制得。由于该方法中存在诸多缺点：(1)反应中涉及加热的步骤太多，且部分步骤需要高温长时间加热。如第二步需要在55℃以上反应接近5天，还有第四步需要在120℃下反应接近4天；(2)反应中使用了较多或剧毒、或危险、或强腐蚀、或昂贵的试剂，如剧毒的碘甲烷、危险的钠氢，强腐蚀性的三氯氧磷，昂贵的氰甲基对甲苯磺酸酯、2’-羟基-5’-甲氧基苯乙酮等； (3)步骤长，产生的杂质非常多，总收率低，反应共10步，虽然采用连续反应，但反应产生的杂质非常多，导致路线总收率仅为36％。
专利WO2017058645在专利CN101522641的基础上做了一些改变，变化的路线虽然减少了昂贵试剂的使用，但反应收率较低，仅13.4％，在生产中还是存在专利CN101522641中相关的安全隐患。
因此，仍然需要研究吉法匹生的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
制备方法
1、化合物6的制备
向25ml单口瓶中加入1g 2,4-二氨基嘧啶(化合物5)，乙腈(10ml)，氮气保护下于室温下搅拌；滴加溴素(1.53g)，滴加完毕后，室温搅拌5h。反应完毕后，抽滤，将滤饼加水(10mL)，室温搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液调节PH值为7-8，滴加完毕后，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水(2mL)洗涤，然后于50℃下真空干燥24小时，得化合物6为白色固体(1.38g)，收率80.2％，纯度：96.6％。
2、化合物7的制备
在向500ml单口瓶中加入化合物2(17.45g)，化合物6(18.9g)，CuI(3.78g)、叔丁醇钾(16.83g)、DMEDA(1.7g)、DMF(65g)，氮气保护下，将反应升温至90℃，保温于90±5℃反应16h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(35g)，然后升温至60℃；在60℃下向反应混合物中滴加200g水，然后自然降温至室温并搅拌析晶12h；过滤，滤饼用异丙醇 (37.8ml)洗涤，得湿品，于50℃下减压干燥24h，得化合物7为灰色粉末(21 .3g)，收率77.6％，纯度：94.9％。
3、吉法匹生的制备
在向250ml三口瓶中加入化合物7(16g)，二氯甲烷(64mL)，搅拌溶清后，冰浴下降温至5℃以下，向反应液中滴加氯磺酸(21.1g)与二氯甲烷(16mL)的混合溶液，控温不高于5℃搅拌1小时；然后升温至室温继续搅拌10小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，快速分去水层；有机层用冰水洗一次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到粗品。将粗品用30ml乙腈溶解，降温至5℃以下；向溶液中滴加16ml氨水(25％～28％)，滴加完毕，升温至室温搅拌20h。反应完全后，将反应液减压浓缩蒸去乙腈，析出白色固体；再过滤，滤饼于70℃下减压干燥24h，得吉法匹生为白色粉末(19.50g)，收率94.6％，纯度：97.2％。
参考文献
[1]东莞市东阳光仿制药研发有限公司. 一种胺化合物的制备方法:CN202010532332.X[P]. 2020-09-08.