背景技术
阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药,是应用早期的肾素阻滞药复合物的晶体结构分析和电子计算机模式所设计出来的一种新型化合物,没有以前肾素阻滞药中延伸的类似缩胺酸的结构。是一种强有效的、低分子量(相对分子量为610)、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。于2007年3月最先在美国获准上市,单独或联用于高血压的控制;2008年1月,由阿利吉仑与双氢噻嗪组成的复方制剂也获得了FDA的上市许可。因为阿利吉仑有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果,目前备受各大制药公司的瞩目,而中间体1,4-二溴-2-丁烯(反式)是合成阿利吉仑的关键中间体。
目前公开的制备1,4-二溴-2-丁烯的合成方法有很多种:
US7470822中报道了将丁二烯溶解在四氯化碳中,滴加入液溴,反应结束后蒸馏除去溶剂,再将蒸馏底物用正己烷重结晶得到1,4-二溴-2-丁烯。Hurd等(Journal of AmericanChemical Society,1939年,61卷,249页)和SKINNER等(Journal of American ChemicalSociety,1950年,72卷,1648页)也提到丁二烯与溴反应结束后,蒸馏除去反应溶剂以及低沸点的杂质,然后将蒸馏底物用溶剂结晶得到1,4-二溴-2-丁烯。
US4626544报道了用顺-1,4-丁烯二醇为原料与三溴化磷反应生成顺-1,4-丁烯二溴,后用碘异构化生成反-1,4-二溴-2-丁烯,该专利未进一步报道提纯反-1,4-二溴-2-丁烯的方法,该路线实验过程中会生成较多的异构体杂质顺-1,4-二溴-2-丁烯,以及少量的1,2,3,4-四溴丁烷。
上述方法的共同的缺点是过度溴化产物,即1,2,3,4-四溴丁烷很难通过结晶的方法除去,重结晶后仍含有至少1%的过度溴化产物。因此开发一种制备高纯度1,4-二溴-2-丁烯的方法很有意义。
合成方法
将70.0g丁二烯加入到1200ml二氯甲烷中,冷却到-10~10℃,加入172.6g液溴,保温-5~-15℃并搅拌5小时,反应结束后常压蒸馏除去溶剂,得到228.4g固体粗品。对粗品进行减压蒸馏,控制真空度在1000Pa~1500Pa范围内,收集70~80℃范围内的馏分,得到187.5g白色固体。将280ml无水乙醇加入到上述的白色固体中,搅拌下加热到70℃使其溶解,冷却到室温析出沉淀,过滤烘干后得到1,4-二溴-2-丁烯168.7g白色固体,总收率为73.1%。
参考文献
[1]浙江华海药业股份有限公司. 阿利吉仑中间体反-1,4-二溴-2-丁烯的制备方法:CN201010162477.1[P]. 2010-08-25.