背景技术
3,4-二羟基苯乙酸又称为高儿茶酸(I),在植物中以游离或聚合的形式存在,是酚酸类主要成分之一。它还是重要的生化检测试剂,在生物化学方面的研究和应用一直非常活跃。具有此结构的化合物显示出较多的生理活性,如抗氧化、抗菌、抗病毒、保肝、治疗中枢神经性疾病、抑制环氧酶及酯氧酶的活性等,是羟基酪醇及3,4二羟基苯乙醛等化合物合成的重要中间体,近年来在药物研究方面应用的报道很多,需求较大。迄今为止,关于3,4-二羟基苯乙酸的来源报道不多,生物合成所需周期较长,收率低,费用高。
合成方法
1、3,4-亚甲基二氧苄醇(2)的合成
将60g(0.4mol)胡椒醛(1),37%甲醛水溶液48mL和80mL甲醇混合,搅拌下滴加入48g(溶于48mL水中,1.2mol)氢氧化钠,此时温度升高,加热,使内温保持在50℃左右,搅拌反应,待温度降低时水浴加热,温度不超过50℃。用TLC检测反应,大约7h,反应完全。冷却,在上述反应混合液中加入120mL水,用乙醚提取4次,合并醚提取液,水洗两次后,用无水硫酸钠干燥2h,滤除硫酸钠,滤液减压浓缩,得到60.3g白色结晶状固体2,产率99.2%。
2、3,4-亚甲基二氧苄氯(3)的合成
将169.2g(1.11mol)化合物2与272mL浓盐酸混合,激烈搅拌,固体溶解。反应2h后,分层,水相用乙醚萃取两次,合并有机相和乙醚萃取液,用水,饱和的NaHCO3和饱和食盐水洗后,用无水硫酸钠干燥2h。滤除硫酸钠,溶液蒸去乙醚得浅黄色液体,再用油泵减压蒸馏,收集100~102℃/0.67kPa馏分,得180.1g目标化合物3,产率95%。
3、3,4-亚甲基二氧苄腈(4)的合成
在反应瓶中加入25.4g(0.52mol)氰化钠,66.3g水,搅拌溶解后,加入十六烷基三甲基溴化铵2.357g,再缓慢加入88.9g(0.52mol3,4-亚甲基二氧苄氯的苯溶液,加热搅拌回流9h(TLC跟踪反应)。反应毕,静置,分出有机层,水层用苯提取数次,合并有机层,水洗,水洗液再用乙醚提取数次,合并所有有机层,回收乙醚后,减压蒸馏。收集b.p.130~190℃/133.3Pa的馏分,得71.8g化合物4,产率85.9%。
4、3,4亚甲基二氧苯乙酸(5)的合成
在反应瓶中加入119g(0.68mol)化合物4,71.09g(1.78mol)氢氧化钠和210mL水的溶液,搅拌下加入70mL1-乙氧基-2-甲氧基乙烷作为溶剂,加热搅拌回流4.5h。反应毕,冷却,加入水190mL,让生成的钠盐充分溶解,用乙醚提取数次弃去,水层用10%盐酸调至pH1~2,析出白色固体,冷却至10℃以下,过滤,得104.8g化合物5粗品,产率85.6%。
5、3,4-二羟基苯乙酸(I)的合成
在反应瓶中加入7.2g(0.04mol)化合物5及25.0g(0.12mol)五氯化磷混合均匀,搅拌回流3h,反应结束,先蒸去大部分的三氯氧磷及三氯化磷等低沸点的液体,再水泵减压蒸馏,反应瓶中为半固体状物质。加入90%丙酮水溶液50mL,在氮气保护下回流3h。减压蒸去溶剂,用100mL乙酸乙酯溶解,依次用50mL水洗两次,饱和的碳酸氢钠溶液50mL洗,饱和食盐水50mL洗,然后用无水硫酸钠干燥2h后,硅胶柱层析(洗脱剂:V氯仿:V甲醇:V乙酸=20:1:0.1)得白色固体3,4-二羟基苯乙酸4.4g,产率65%,m.p.124~125℃。
参考文献
[1]但飞君,田瑛,董俊兴. 3,4-二羟基苯乙酸的合成[J]. 化学试剂,2005,27(10):623-624. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2005.10.017.