基本信息
4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶，英文名：4-Methyl-2-(1,1,1-trifluoro-2-Methylpropan-2-yl)pyridine，CAS号：1378865-93-0，分子量：203.204，密度：1.1±0.1 g/cm3，沸点：190.2±40.0 °C at 760 mmHg，分子式：C10H12F3N，闪点：68.8±27.3°C，蒸汽压：0.8±0.4 mmHg at 25°C，无色油状物，室温干燥密封保存。
合成方法
S1、向溶于1L DMSO中的乙酸钠（96.0g，117mmol，1.0当量）中添加2-乙酰基-4-甲基吡啶（158g，117mmol，1.0当量）。再以另一0.5L DMSO稀释后，历时75分钟添加三甲基三氟甲基硅烷（375g，264mmol，2.2当量）。在添加期间将反应容器置于10℃的冷却浴中以保持介于20至25℃之间的内部温度。在室温下，搅拌所得黑色悬浮液，然后历时20分钟小心添加1.5L水中止反应。在加水期间，将反应容器置于-5℃的冷却浴中以保持介于10至25℃之间的内部温度。在室温下搅拌45分钟后，混合物以3L乙酸乙酯稀释及再搅拌15分钟。相分离，及水层以2L乙酸乙酯萃取。合并的有机相以3L饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤及真空浓缩，从而产生346g呈棕色强烈气味的油的三氟甲基化合物（b）。
S2、在室温下，向溶于1.5L MeOH中的4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶(b)(346g,125mmol,1.0当量）的溶液中添加固体K2CO3（344g，249mmol，2.0当量）。在室温下搅拌所得米色悬浮液1小时，然后透过滤纸过滤。真空浓缩滤液，以产生固体、强烈气味的残质。将残质溶于1L乙酸乙酯中并以水（2×1L）洗涤。在MgSO4上干燥及过滤，真空浓缩后，得到油状物的252g（98%）醇（c）。
S3、向在0℃的NaH（60%溶于矿物油中，23.4g，585mmol，1.5当量）溶于1L THF中的悬浮液历时34分钟滴加1,1,1-三氟2-（4-甲基吡啶-2-基）丙-2-醇（c）（80g，390mmol，1.0当量）溶于200ml THF中的溶液。出现气体逸出，及反应混合物变为棕色。将反应温度升至40℃并搅拌45分钟，此时气体停止逸出。冷却至室温后，经30分钟滴加甲磺酰氯（45.6ml，585mmol，1.5当量）溶于50ml THF中的溶液。内部温度升至36℃，及反应混合物变为淡棕色悬浮液。将反应混合物升温至40℃下搅拌15分钟，冷却至室温搅拌过夜。在冰浴中小心添加750ml水中止反应。在室温下，搅拌所得棕色双相混合物30分钟，然后相分离。水层以750ml乙酸乙酯萃取，及合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤。在MgSO4上干燥，过滤及真空浓缩，得到米色固体。将残质再次溶于300ml乙酸乙酯中，然后经过硅胶柱纯化。真空浓缩，产生米色固体，其在回流下再次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中。在烧结漏斗上趁热过滤后，产物在0℃下结晶。过滤收集晶体，以8：3的冷庚烷/乙酸乙酯（2×80ml）洗涤及干燥（50℃，10毫巴）整夜，从而产生94.0g（85%）呈白色晶体的甲磺酸酯（d）。
S4、向在10℃下的溶于60ml环己烷中的甲磺酸1,1,1-三氟-2-（4-甲基吡啶-2-基）丙-2-酯（d）（5.68g，20.1mmol，1.0当量）的悬浮液历时15分钟滴加溶于己烷中的AlMe3（2.0M，15.0ml，30mmol，23.0当量）。反应升温至室温及在室温下搅拌3小时。混合物小心加入100ml 0℃水而中止反应及在室温下搅拌15分钟。在细胞植绒（Cellflock）塞中过滤及以乙酸乙酯洗脱后，相分离。水层以乙酸乙酯萃取，及合并的有机相以水及饱和NaCl水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥后，过滤及真空浓缩，产生呈浅棕色的油，经硅胶层析（己烷/TBME=9：1）纯化，从而得到无色油4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶1.15g化合物(1)，收率28%。
参考文献
[1]诺华股份有限公司. 2-氨甲酰环氨基脲衍生物的合成:CN201610412757.0[P]. 2020-01-03.